Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX06

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de rivaroxaban. Excipients : Chaque comprimé pelliculé contient 27,9 mg de lactose monohydraté

Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimé rond, rouge clair, marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 10 » et d’un triangle.

Prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou).

La dose recommandée est de 10 mg de rivaroxaban en une prise orale quotidienne. La dose initiale doit être prise 6 à 10 heures après l’intervention chirurgicale à condition qu’une hémostase ait pu être obtenue.

La durée du traitement dépend du risque thromboembolique veineux individuel de chaque patient et du type d’intervention chirurgicale orthopédique.

• Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure de la hanche, une durée de traitement de 5 semaines est recommandée.
• Chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale majeure du genou, une durée de traitement de 2 semaines est recommandée.

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement quotidien normalement dès le lendemain.

Xarelto peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) ou modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence.

L'utilisation n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Insuffisance hépatique
L’utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Xarelto peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une coagulopathie.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant d’autres affections hépatiques.

Poids
Aucun ajustement posologique.

Sexe
Aucun ajustement posologique.

Enfants et adolescents
L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans étant donné l’absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité du produit dans cette population.

Patients de plus de 65 ans
Aucun ajustement posologique.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Saignement évolutif cliniquement significatif.

Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif.

Grossesse et allaitement.

Risque hémorragique
Plusieurs sous-groupes de patients, détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Une surveillance étroite des signes de complications hémorragiques doit être assurée chez ces patients une fois le traitement instauré. La surveillance peut se faire sous forme d’examens cliniques réguliers, d’une surveillance soigneuse du drainage de la plaie chirurgicale et de dosages réguliers du taux d’hémoglobine.
Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la présence de saignement.

Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées, ce qui peut majorer le risque de saignement.

L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de la créatinine est de 15 à 29 ml/min.

Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) recevant simultanément d’autres médicaments augmentant les concentrations plasmatiques du rivaroxaban.

Insuffisance hépatique
Chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (niveau Child Pugh B), les concentrations plasmatiques du rivaroxaban peuvent être significativement augmentées, ce qui peut majorer le risque de saignement. Xarelto est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif. Xarelto peut être utilisé avec prudence chez les patients cirrhotiques présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) si celle-ci n’est pas associée à une coagulopathie.

Interaction avec d’autres traitements
L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex.). Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif, ce qui peut majorer le risque de saignement.

Le fluconazole est susceptible d’avoir moins d’effet sur l’exposition au rivaxobaran; de ce fait, il peut être utilisé en association avec le rivaroxaban mais avec prudence. Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique, les anti-agrégants plaquettaires ou les autres médicaments antithrombotiques.

Autres facteurs de risque hémorragique
Le rivaroxaban, comme les autres médicaments antithrombotiques, doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque de saignement accru, notamment dans les cas suivants :

• syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis,
• hypertension artérielle sévère non contrôlée,
• maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive,
• antécédents récents d’ulcère gastro-intestinal,
• rétinopathie vasculaire,
• hémorragie intracrânienne ou intracérébrale récente,
• anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales,
• chirurgie cérébrale, spinale ou ophtalmologique récente

Intervention chirurgicale pour une fracture de hanche
Lors des études cliniques, l’efficacité et la tolérance du rivaroxaban n’ont pas été évaluées chez les patients bénéficiant d’une chirurgie pour fracture de hanche. Par conséquent, le rivaroxaban n’est pas recommandé chez ces patients.

Anesthésie péridurale/rachidienne ou ponction péridurale/lombaire
La réalisation d’anesthésie rachidienne/péridurale ou de ponction lombaire/péridurale chez les patients traités par des médicaments antithrombotiques en prévention de complications thrombo-emboliques entraîne un risque d’apparition d’un hématome péridural ou rachidien pouvant provoquer une paralysie prolongée ou permanente. Ce risque peut être majoré par l’utilisation postopératoire de cathéters périduraux à demeure ou par l’utilisation concomitante de médicaments modifiant l’hémostase. Le risque peut également être augmenté en cas de ponctions lombaires ou péridurales répétées ou traumatisantes. Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance fréquente avec recherche de signes et symptômes d’atteinte neurologique (par ex., engourdissement ou faiblesse des jambes, dysfonctionnement des intestins ou de la vessie). Si des troubles neurologiques sont relevés, il est nécessaire de réaliser un diagnostic et un traitement de toute urgence. Avant toute intervention cérébrospinale, le médecin devra évaluer les bénéfices potentiels ainsi que le risque encouru chez les patients sous anticoagulants ou chez les patients devant être placés sous anticoagulants en vue d’une prévention antithrombotique.

Les cathéters périduraux ne doivent pas être retirés dans les 18 heures qui suivent la dernière prise de rivaroxaban. La dose suivante de rivaroxaban ne doit pas être prise dans les 6 heures qui suivent le retrait du cathéter.

En cas de ponction traumatisante, la prise de rivaroxaban doit être retardée de 24 heures. Interaction avec des inducteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante de rivaroxaban et de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex. rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis) peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. La prudence est nécessaire en cas d’association avec des inducteurs puissants du CYP3A4.

Informations concernant les excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp:
L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg 1 x/j) a entraîné une augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque majoré de saignement ; de même, l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg x2/j) a entraîné une augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban, ce qui peut entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de Xarelto n’est donc pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé, tel que le kétoconazole, l’itraconazone, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du VIH. Ces médicaments sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp (voir rubrique 4.4). Le fluconazole devrait avoir moins d’effet sur l’exposition au rivaxobaran et peut être co-administré avec prudence.

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies de dégradation du rivaroxaban, à savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg 2 x/j), considérée comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

L’érythromycine (500 mg 3x/j), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Anticoagulants
Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques du rivaroxaban.

Compte tenu du risque de saignement accru, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement concomitant avec tout autre anticoagulant.

AINS/anti-agrégants plaquettaires
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration concomitante de rivaroxaban et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes.

Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée lors de l’utilisation de clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative du temps de saignement a été constatée dans un sous-ensemble de patients sans corrélation avec les taux d’agrégation plaquettaire, de la Psélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.

La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le risque de saignement.

Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, par ex.) peut également entraîner une réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. La prudence est nécessaire en cas d’association avec des inducteurs puissants du CYP3A4.

Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine (substrat de la P-gp) ou d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du CYP, tels que le CYP3A4.

Aucune interaction cliniquement pertinente avec les aliments n’a été observée.

Effets sur les analyses de laboratoire
Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Heptest, par ex.) sont modifiées comme le laisse prévoir le mode d’action du rivaroxaban.

Résumé du profil de sécurité

La tolérance du rivaroxaban 10 mg a été évaluée dans le cadre de quatre études de phase III (RECORD 1–4) portant sur 6 097 patients traités par rivaroxaban ayant bénéficié d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs (arthroplastie totale de hanche ou du genou) et ayant été traités jusqu’à 39 jours.
Au total, 14 % environ des patients traités ont présenté des effets indésirables. Des saignements sont survenus chez 3,3 % environ des patients. Une anémie est survenue chez 1 % environ des patients. Les autres effets indésirables fréquents ont été les nausées, une élévation de la γGT et une élévation des transaminases.
Les effets indésirables doivent être interprétés en tenant compte du contexte chirurgical.

Tableau résumant les effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Xarelto lors des études de phase III chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou sont résumées dans le tableau 1 ci-dessous par classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
Fréquent : ≥ 1/100 à <1/10
Peu fréquent : ≥ 1/1 000 à < 1/100
Rare : ≥ 1/10 000 à < 1/1 000
Fréquence indéterminée :ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Tableau 1 : Effets indésirables survenus au cours du traitement

* Ces effets indésirables ont été rapportés au cours d’études cliniques distinctes des 4 études de phase III portant sur des patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure des membres inférieurs ou au cours de la surveillance post-commercialisation, pour lesquels la fréquence n’a pu être estimée.
** Ces évènements ont eu lieu au cours d’études cliniques pour des indications autres que la prévention des évènements thromboemboliques veineux chez les patients bénéficiant d’une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou.

Description de certains effets indésirables
En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Xarelto peut être associée à un risque accru de saignement apparent ou non au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une anémie par saignement. Les signes, les symptômes et le niveau de gravité (y compris la possibilité d’une issue fatale) dépendront de la localisation et de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie. Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par ex. en cas d’hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant avec d’autres médicaments modifiant l’hémostase.
Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de vertiges, de céphalée ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine de poitrine, peuvent survenir. De plus, des complications connues, secondaires à l’hémorragie, telles qu’un syndrome des loges ou une insuffisance rénale peuvent apparaître. Par conséquent, le risque hémorragique doit être évalué chez tout patient sous anticoagulant.

Bayer Pharma AG

Bayer Pharma AG

Médicament soumis à prescription médicale

31 January 2012