Autres agents antithrombotiques, code ATC : B01AX06

rivaroxaban

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rivaroxaban. Excipient(s) : Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 22,9 mg de lactose monohydraté

Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimé brun-rouge, rond, biconvexe (diamètre de 6 mm, rayon de courbure de 9 mm) marqué de la croix BAYER sur une face et sur l’autre face du nombre « 20 » et d’un triangle.

Prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques chez les patients adultes
atteints de fibrillation atriale non valvulaire et présentant un ou plusieurs facteur(s) de risque, tels
que :insuffisance cardiaque congestive, hypertension artérielle, âge ≥ 75 ans, diabète, antécédent d’AVC ou
d’accident ischémique transitoire.

Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et prévention des récidives sous forme de TVP et
d’embolie pulmonaire (EP) suite à une TVP aiguë chez l’adulte.

Posologie
Prévention des AVC et des embolies systémiques
La dose recommandée, qui est également la dose maximale recommandée, est de 20 mg en une seule prise
par jour.

Le traitement par Xarelto doit être poursuivi aussi longtemps que le bénéfice en termes de prévention des
AVC et des embolies systémiques prévaut sur le risque de saignement (voir rubrique 4.4).

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto, le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et
poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être
doublée un même jour pour compenser une dose oubliée.

Traitement des TVP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP
La dose recommandée pour le traitement initial des TVP aiguës est de deux prises par jour de 15 mg pendant
les trois premières semaines, puis de 20 mg en une seule prise par jour pour la poursuite du traitement et la
prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP (voir tableau ci-dessous).

La durée du traitement doit être définie au cas par cas après évaluation du bénéfice du traitement par rapport
au risque de saignement. Une durée de traitement courte (3 mois) peut être envisagée en
présence de facteurs de risque transitoires (par ex. : chirurgie récente, traumatisme, immobilisation) et des
durées plus longues peuvent être envisagées en présence de facteurs de risques permanents ou d’une TVP
idiopathique. L’expérience de l’utilisation de Xarelto dans cette indication pour une durée supérieure à
12 mois est limitée.

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à deux prises par jour de 15 mg
(Jours 1-21), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié afin d’assurer une prise de 30 mg de
Xarelto par jour. Dans ce cas, il est possible de prendre simultanément deux comprimés de 15 mg. Le patient
doit ensuite poursuivre son traitement normalement dès le lendemain, à la dose recommandée de deux prises
par jour de 15 mg.

En cas d’oubli d’une dose de Xarelto pendant la phase de traitement à un comprimé de 20 mg par jour
(Jour 22 et suivants), le patient doit prendre immédiatement le comprimé oublié et poursuivre son traitement
normalement dès le lendemain, à la dose recommandée. La dose ne doit pas être doublée un même jour pour
compenser une dose oubliée.

Relais des anti-vitamine K (AVK) par Xarelto
Chez les patients traités en prévention des AVC et des embolies systémiques : Le traitement par AVK doit
d’abord être interrompu. Le traitement par Xarelto peut être instauré une fois que l’INR est ≤ 3,0.
Chez les patients traités pour une TVP et en prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : Le
traitement par AVK doit d’abord être interrompu. Le traitement par Xarelto peut être instauré une fois que
l’INR est ≤ 2,5.

Lors du passage des AVK à Xarelto, les valeurs de l’INR seront faussement élevées suite à la prise de
Xarelto. L’INR ne convient pas pour mesurer l’activité anticoagulante de Xarelto et ne doit donc pas être
utilisé.

Relais de Xarelto par les anti-vitamine K (AVK)
Il existe un risque d’anticoagulation inadéquate lors du relais de Xarelto par les AVK. Une anticoagulation
continue adéquate doit être assurée lors du relais par un autre anticoagulant. Il est à noter que Xarelto peut
contribuer à l’élévation de l’INR.

En cas de relais de Xarelto par un AVK, l’AVK doit être administré conjointement jusqu’à ce que l’INR soit
≥ 2,0. Lors des deux premiers jours du relais, l’AVK doit être utilisé à sa posologie initiale standard, puis
être adaptée sur la base des mesures de l’INR. Lorsque les patients reçoivent simultanément Xarelto et
l’AVK, l’INR doit être mesuré au moins 24 heures après la dernière dose de Xarelto et avant la dose
suivante. Une fois le traitement par Xarelto interrompu, des mesures fiables de l’INR peuvent être obtenues
24 heures au moins après la dernière dose de Xarelto.

Relais des anticoagulants parentéraux par Xarelto
Chez les patients recevant un anticoagulant parentéral, le traitement par Xarelto doit être débuté 0 à 2 heures
avant l’heure prévue pour l’administration suivante du médicament parentéral (HBPM, par ex.) ou au
moment de l’arrêt du médicament parentéral en cas d’administration continue (héparine non fractionnée en
intraveineuse, par ex.).

Relais de Xarelto par les anticoagulants parentéraux
La première dose d’anticoagulant parentéral doit être administrée à l’heure à laquelle la dose suivante de
Xarelto aurait dû être prise.

Populations particulières

Insuffisance rénale
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère
(clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min).
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) ou
sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les posologies recommandées sont les suivantes :
- Pour la prévention des AVC et des embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation
atriale non valvulaire, la dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour.
- Pour le traitement des TVP et la prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP : les patients
doivent être traités par deux prises par jour de 15 mg pendant les 3 premières semaines. Ensuite, la
dose recommandée est de 15 mg en une seule prise par jour, selon le modèle pharmacocinétique.
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 15 à 29 ml/min), les
données cliniques sont limitées mais montrent une augmentation significative des concentrations
plasmatiques du rivaroxaban. Chez ces patients, Xarelto doit donc être utilisé avec prudence. L'utilisation
n’est pas recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.

Insuffisance hépatique
L’utilisation de Xarelto est contre-indiquée chez les patients présentant une atteinte hépatique associée à une
coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris chez les patients cirrhotiques
avec un score de Child Pugh classe B ou C.

Personnes âgées
Aucun ajustement posologique.

Poids
Aucun ajustement posologique.

Sexe
Aucun ajustement posologique.

Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité de Xarelto chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies. Aucune
donnée n’est disponible. L’utilisation de Xarelto n’est donc pas recommandée chez l'enfant de moins de
18 ans.

Mode d’administration
Voie orale. Les comprimés doivent être pris au cours des repas.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.
Saignement évolutif cliniquement significatif.
Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y
compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou .
Grossesse et allaitement

Comme pour tout traitement anticoagulant, une surveillance clinique est recommandée pendant toute la durée
du traitement.

Risque hémorragique
Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par ex. épistaxis, saignement gingival,
gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus fréquente durant le
traitement au long cours par Xarelto comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des dosages de
l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement occulte, en
complément d’une surveillance clinique appropriée.
Plusieurs sous-groupes de patients, détaillés ci-dessous, présentent un risque majoré de saignement. Ces
patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes et de symptômes de complications
hémorragiques et d’anémie après l’instauration du traitement.
Toute chute inexpliquée du taux d’hémoglobine ou de la pression artérielle doit amener à rechercher la
présence de saignement.

Insuffisance rénale
En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques
du rivaroxaban peuvent être augmentées de manière significative (d’un facteur 1,6 en moyenne), ce qui peut
majorer le risque de saignement. Xarelto doit être utilisé avec prudence chez les patients dont la clairance de
la créatinine est comprise entre 15 et 29 ml/min. L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les
patients dont la clairance de la créatinine est < 15 ml/min.
Xarelto doit être administré avec prudence chez les patients insuffisants rénaux recevant de façon
concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. clarithromycine, télithromycine). En effet, le
modèle pharmacocinétique a montré une augmentation des concentrations plasmatiques de rivaroxaban chez
ces patients.

Interaction avec d’autres médicaments
L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement
systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole et le
posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par ex.). Ces substances actives sont de
puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) et peuvent donc augmenter les
concentrations plasmatiques du rivaroxaban à un niveau cliniquement significatif (d’un facteur 2,6 en
moyenne), ce qui peut majorer le risque de saignement.

Une attention particulière est nécessaire chez les patients traités simultanément par des médicaments
modifiant l’hémostase, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), l’acide acétylsalicylique, les
anti-agrégants plaquettaires ou les autres médicaments antithrombotiques. Chez les patients à risque de
maladie ulcéreuse gastro-intestinale, un traitement prophylactique approprié peut être envisagé.

Autres facteurs de risque hémorragique
Le rivaroxaban, comme les autres médicaments antithrombotiques, doit être utilisé avec prudence chez les
patients présentant un risque de saignement accru, notamment dans les cas suivants :

• syndromes hémorragiques congénitaux ou acquis,
• hypertension artérielle sévère non contrôlée,
• maladie ulcéreuse gastro-intestinale évolutive,
• antécédents récents d’ulcère gastro-intestinal,
• rétinopathie vasculaire,
• hémorragie intracrânienne ou intracérébrale récente,
• anomalies vasculaires intrarachidiennes ou intracérébrales,
• chirurgie cérébrale, spinale ou ophtalmologique récente
• bronchectasie ou antécédents de saignement pulmonaire.

Patients porteurs de valves artificielles
La sécurité et l’efficacité de Xarelto n’ont pas été étudiées chez les patients porteurs de prothèses valvulaires
cardiaques; aucune donnée ne permet donc de confirmer que Xarelto 20 mg (15 mg chez les patients atteints
d’insuffisance rénale modérée ou sévère) permet une anticoagulation appropriée chez cette population de
patients. L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée chez ces patients.

Patients présentant une embolie pulmonaire aiguë
L’utilisation de Xarelto n’est pas recommandée pour le traitement de l’embolie pulmonaire aiguë.

Recommandations posologiques avant et après des gestes invasifs et interventions chirurgicales
Si un geste invasif ou une intervention chirurgicale est nécessaire, l’administration de Xarelto doit être
interrompue au moins 24 heures avant l’intervention si possible, et repose sur l’évaluation clinique du
médecin.
Si le geste ne peut être différé, la majoration du risque hémorragique doit être évaluée au regard de l’urgence
de l’intervention.
Le traitement par Xarelto doit être réinstauré dès que possible après le geste invasif ou l’intervention
chirurgicale à condition que la situation clinique le permette et qu’une hémostase ait pu être obtenue.

Informations concernant les excipients
Xarelto contient du lactose. Les patients présentant une pathologie héréditaire rare telle qu’une intolérance au
galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne
doivent pas prendre ce médicament.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp

L’administration concomitante de rivaroxaban et de kétoconazole (400 mg une fois par jour) a entraîné une
augmentation de 2,6 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,7 fois la valeur moyenne de la Cmax de
rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban; de même,
l’administration concomitante de rivaroxaban et de ritonavir (600 mg deux fois par jour) a entraîné une
augmentation de 2,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,6 fois la valeur moyenne de la Cmax de
rivaroxaban, avec une majoration significative des effets pharmacodynamiques du rivaroxaban. Ces
associations peuvent entraîner un risque majoré de saignement. L’utilisation de Xarelto n’est donc pas
recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé,
tel que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole ou le posaconazole, ou un inhibiteur de la protéase du
VIH. Ces substances actives sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-gp.

Les substances actives inhibant de manière importante une seule des voies d’élimination du rivaroxaban, à
savoir le CYP3A4 ou la P-gp, devraient augmenter dans une moindre mesure les concentrations plasmatiques
du rivaroxaban. Par exemple, l’administration de clarithromycine (500 mg deux fois par jour), considérée
comme un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur modéré de la P-gp, a entraîné une augmentation
de 1,5 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,4 fois la valeur moyenne de la Cmax du rivaroxaban. Cette
augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

L’érythromycine (500 mg trois fois par jour), qui inhibe modérément le CYP3A4 et la P-gp, a entraîné une
augmentation de 1,3 fois la valeur moyenne de l’AUC et de la Cmax moyenne du rivaroxaban. Cette
augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Le fluconazole (400 mg une fois par jour), considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4, a entraîné
une augmentation de 1,4 fois la valeur moyenne de l’AUC et de 1,3 fois la valeur moyenne de la Cmax du
rivaroxaban. Cette augmentation n’est pas jugée cliniquement pertinente.

Les données cliniques disponibles avec la dronédarone étant limitées, cette association doit donc être évitée.

Anticoagulants
Après administration combinée d’énoxaparine (40 mg en dose unique) et de rivaroxaban (10 mg en dose
unique), un effet cumulatif sur l’activité anti-facteur Xa a été observé, sans effet supplémentaire sur les tests
de coagulation (TQ, TCA). L’énoxaparine n’a pas eu d’incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques
du rivaroxaban.
Compte tenu du risque de saignement accru, une prudence particulière est nécessaire en cas de traitement
concomitant avec tout autre anticoagulant.

AINS/anti-agrégants plaquettaires
Aucun allongement cliniquement significatif du temps de saignement n’a été observé après administration
concomitante de rivaroxaban (15 mg) et de naproxène 500 mg. La réponse pharmacodynamique peut
néanmoins s’avérer plus marquée chez certaines personnes.
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée
lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et d’acide acétylsalicylique 500 mg.
Aucune interaction pharmacocinétique avec le rivaroxaban (15 mg) n’a été observée lors de l’utilisation de
clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis dose d’entretien de 75 mg), mais une augmentation significative
du temps de saignement a été constatée dans un sous-groupe de patients sans corrélation avec les taux
d’agrégation plaquettaire, de la P-sélectine ou du récepteur GPIIb/IIIa.
La prudence est nécessaire si les patients sont traités simultanément par des AINS (dont l’acide
acétylsalicylique) ou des anti-agrégants plaquettaires car ces médicaments augmentent habituellement le
risque de saignement.

Warfarine
Le passage de la warfarine, un anti-vitamine K (INR de 2,0 à 3,0) au rivaroxaban (20 mg) ou du rivaroxaban
(20 mg) à la warfarine (INR de 2,0 à 3,0) a entraîné une augmentation du temps de Quick/INR (Neoplastin)
au-delà d’un effet purement additif (des INR individuels allant jusqu’à 12 peuvent être observés), alors que
les effets sur le TCA, sur l’inhibition de l’activité du facteur Xa et sur l’ETP (Endogenous Thrombin
Potential) ont été additifs.
Si les effets pharmacodynamiques du rivaroxaban doivent être testés pendant la période de relais, l’activité
anti-facteur Xa, le PiCT et le Heptest peuvent être utilisés, ces tests n’ayant pas été affectés par la warfarine.
Dès le quatrième jour après la dernière dose de warfarine, tous les tests (y compris le TQ, le TCA,
l’inhibition de l’activité du facteur Xa et l’ETP) ont reflété uniquement les effets du rivaroxaban.
Si les effets pharmacodynamiques de la warfarine doivent être testés pendant la période de relais, la mesure
de l’INR peut être utilisée à la Cmin du rivaroxaban (24 heures après la prise précédente du rivaroxaban), ce
test n’étant affecté que de façon minime par le rivaroxaban pendant cette période.
Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la warfarine et le rivaroxaban.

Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP 3A4, a
entraîné une diminution d’environ 50 % de l’AUC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses
effets pharmacodynamiques. L’utilisation concomitante de rivaroxaban et d’autres inducteurs puissants du
CYP 3A4 (phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis, par ex.) peut également entraîner une
réduction des concentrations plasmatiques du rivaroxaban. La prudence est nécessaire en cas d’association
avec des inducteurs puissants du CYP3A4.

Autres traitements concomitants
Aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique cliniquement significative n’a été observée
lors de l’administration concomitante de rivaroxaban et de midazolam (substrat du CYP 3A4), de digoxine
(substrat de la P-gp), d’atorvastatine (substrat du CYP3A4 et de la P-gp) ou d’oméprazole (inhibiteur de la
pompe à protons). Le rivaroxaban n’a pas d’effet inhibiteur ou inducteur sur les isoformes principaux du
CYP, tels que le CYP3A4.

Effets sur les analyses de laboratoire
Les valeurs des paramètres de la coagulation (TQ, TCA, Heptest, par ex.) sont modifiées comme le laisse
prévoir le mode d’action du rivaroxaban.

Résumé du profil de sécurité
La tolérance du rivaroxaban a été évaluée dans huit études de phase III incluant 16 041 patients exposés au
rivaroxaban (voir le tableau 1).

Tableau 1 : Nombre de patients étudiés, dose quotidienne maximale et durée maximale du traitement
dans les études de phase III

1–21 : 30 mg 

Jour 22 et suivants :
20 mg

* Patients exposés à au moins une dose de rivaroxaban

Au total, des évènements indésirables ont été rapportés chez environ 73 % des patients exposés à au moins
une dose de rivaroxaban. Des évènements indésirables considérés comme étant liés au traitement par les
investigateurs ont été rapportés chez environ 24 % des patients. Parmi les patients ayant bénéficié d’une
intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou, traités par 10 mg de Xarelto , des
saignements sont survenus chez environ 6,8 % des patients et une anémie chez environ 5,9 % des patients.
Parmi les patients traités pour une TVP par deux prises par jour de 15 mg de Xarelto puis 20 mg en une seule
prise par jour, et chez les patients traités en prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP par 20 mg
en une seule prise par jour, des saignements sont survenus chez environ 22,7 % des patients et une anémie
chez environ 1,8 % des patients. Parmi les patients traités en prévention des AVC et des embolies
systémiques, des saignements, tous types et toutes sévérités confondus, ont été rapportés à un taux de 28
pour 100 patient-années, et des anémies à un taux de 2,5 pour 100 patient-années.

Tableau résumant les effets indésirables
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec Xarelto sont résumées dans le tableau 2 ci-dessous par
classe de systèmes d’organes (classification MedDRA) et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme suit :
fréquent (≥ 1/100, <1/10)
peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Fréquence indéterminée : ne peut être estimée sur la base des données disponibles.

Tableau 2 : Ensemble des effets indésirables survenus au cours du traitement chez les patients des
études de phase III (prévention des évènements thromboemboliques veineux [ETEV] chez les patients
adultes bénéficiant d’une chirurgie programmée de la hanche ou du genou [VTE-P], traitement de la
TVP et prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP [DVT-T] et prévention des AVC et des
embolies systémiques chez les patients atteints de fibrillation atriale non valvulaire [SPAF])

A : effets observés dans les études VTE-P ; B : effets observés très fréquemment chez les femmes âgées de
< 55 ans dans les études DVT-T
* Ces réactions se sont produites dans des études cliniques autres que les études de phase III chez des
patients soumis à des interventions chirurgicales orthopédiques majeures des membres inférieurs, des
patients traités pour une TVP et en prévention des récidives sous forme de TVP et d’EP ou des patients
traités en prévention des AVC et des embolies systémiques.

Description de certains effets indésirables
En raison du mode d’action pharmacologique du produit, l’utilisation de Xarelto peut être associée à un
risque accru de saignement apparent ou non au niveau de tout organe ou tissu, ce qui peut entraîner une
anémie par saignement. Les signes, les symptômes et le niveau de gravité (y compris les issues fatales)
dépendront de la localisation et de l’étendue du saignement et/ou de l’anémie (voir rubrique 4.9, Prise en
charge des saignements). Au cours des études cliniques, des saignements des muqueuses (par ex. épistaxis,
saignement gingival, gastro-intestinal, génito-urinaire) et des anémies ont été observés de manière plus
fréquente durant le traitement au long cours par Xarelto comparé au traitement par AVK. Si nécessaire, des
dosages de l’hémoglobine/des mesures de l’hématocrite pourraient permettre de détecter un saignement
occulte, en complément d’une surveillance clinique appropriée.
Le risque de saignement peut être augmenté chez certains groupes de patients, par ex. en cas d’hypertension
artérielle sévère non contrôlée et/ou de traitement concomitant modifiant l’hémostase.

Les saignements menstruels peuvent être amplifiés et/ou prolongés.

Des complications hémorragiques peuvent se manifester sous forme de faiblesse, de pâleur, de vertiges, de
céphalées ou de gonflements inexpliqués, de dyspnée et d’état de choc inexpliqué. Dans certains cas, en
conséquence de l’anémie, des symptômes d’ischémie cardiaque tels qu’une douleur thoracique ou une angine
de poitrine, ont été observés.
Des complications connues, secondaires à une hémorragie sévère, telles qu’un syndrome des loges et une
insuffisance rénale due à l’hypoperfusion, ont été signalées sous Xarelto. Par conséquent, le risque
hémorragique doit être évalué chez tout patient sous anticoagulant.

Bayer Pharma AG

Bayer Pharma AG

Médicament soumis à prescription médicale

03 February 2012