Nukleosid och nukleotid omvänt-transkriptas-hämmare

Adefovirdipivoxil

Tablett. Vita till benvita, runda, platta tabletter med fasad kant, präglade med ”GILEAD” och ”10” på den ena sidan och en stiliserad kontur av en lever på den andra sidan.

Varje tablett innehåller 10 mg adefovirdipivoxil motsvarande 5,45 mg adefovir. Hjälpämne(n): Varje tablett innehåller 113 mg laktosmonohydrat.

Hepsera är indicerat för behandling av kronisk hepatit B hos vuxna med: • kompenserad leversjukdom med säkerställd aktiv virusreplikation, kvarstående förhöjd alaninaminotransferasnivå (ALAT) i serum och histologiskt verifierad aktiv leverinflammation och fibros • dekompenserad leversjukdom.

Behandlingen skall inledas av läkare med erfarenhet av behandling av kronisk hepatit B. Vuxna: Den rekommenderade dosen av Hepsera är 10 mg (en tablett) en gång om dagen. Tabletten intas oralt med eller utan föda. Högre doser får inte administreras. Optimal behandlingstid är okänd. Sambandet mellan behandlingssvar och långtidsresultat såsom hepatocellulärt karcinom eller dekompenserad cirros är inte känt. Patienter skall undersökas var sjätte månad med avseende på biokemiska, virologiska och serologiska markörer för hepatit B. Avbrytande av behandlingen kan övervägas enlig nedan: Hos HBeAg-positiva patienter bör behandlingen fortgå åtminstone tills serokonversion av HBeAg uppnås (HBeAg- och HBV-DNA-förlust med detektion av anti-HBe i två på varandra följande serumprover tagna med minst 3 månaders intervall), eller tills HBsAg-serokonversion uppnås, eller vid belägg för behandlingssvikt (Se Special Försiktighetsåtgärd). Hos HBeAg-negativa (pre-core mutant) patienter bör behandlingen fortsätta åtminstone tills HBsAgserokonversion uppnås, eller vid belägg för behandlingssvikt (Se Special Försiktighetsåtgärd). Hos patienter med dekompenserad leversjukdom eller cirros rekommenderas att behandlingen inte avbryts (Se Special Försiktighetsåtgärd). Njurinsufficiens: Adefovir utsöndras via njurarna och därför måste dosintervallet justeras för patienter med kreatininclearance under 50 ml/min enligt tabellen nedan. Den rekommenderade dosfrekvensen, som är baserad på njurfunktion, får inte överskridas (Se Special Försiktighetsåtgärd). Den föreslagna justeringen av dosintervallet är baserad på extrapolering av begränsade uppgifter från patienter med terminal njurinsufficiens (End Stage Renal Disease, ESRD) och är möjligen inte optimal. Säkerheten och effektiviteten som uppnås med dessa riktlinjer för justering av dosintervallet har inte utvärderats kliniskt. Det kliniska behandlingssvaret och njurfunktionen skall därför övervakas noggrant hos dessa patienter (Se Special Försiktighetsåtgärd). Rekommenderat dosintervall: 48 timmar Kreatininclearance (ml/min)* 20-49 Rekommenderat dosintervall: 72 timmar Kreatininclearance (ml/min)* 10-19 Rekommenderat dosintervall: Hemodialyspatienter: 7 dagar efter dialys** * Beräknat på idealvikt ** Efter 12 timmars kumulativ dialys eller tre dialyspass om fyra timmar vardera Det finns inga doseringsrekommendationer tillgängliga för patienter med kreatininclearance < 10 ml/min som inte behandlas med hemodialys. Nedsatt leverfunktion: Det krävs ingen dosjustering för patienter med nedsatt leverfunktion.

Barn och ungdom: Hepsera rekommenderas inte till barn under 18 år beroende på brist på data avseende säkerhet och effekt.

Äldre: Det saknas dokumentation som kan stödja en dosrekommendation för patienter som är över 65 år (Se Special Försiktighetsåtgärd).

• Överkänslighet mot adefovir eller adefovirdipivoxil eller mot något hjälpämne.

Njurfunktion: Adefovir utsöndras via njurarna genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Behandling med adefovirdipivoxil kan leda till nedsatt njurfunktion. Detta bör särskilt beaktas för patienter som eventuellt kan drabbas av eller som har en underliggande renal dysfunktion och för patienter som tar läkemedel som kan påverka njurfunktionen. Den allmänna risken för njurpåverkan är låg hos patienter med god njurfunktion. Hos patienter som utvecklar njurinsufficiens och har framskriden leversjukdom eller cirrhos skall justering av dosintervallet för adefovir eller övergång till en alternativ behandling för hepatit B övervägas. Det rekommenderas inte att behandlingen för kronisk hepatit B avbryts hos dessa patienter. Patienter med normal njurfunktion: Patienter med normal njurfunktion bör kontrolleras var tredje månad med avseende på förändringar i serumkreatinin och kreatininclearance skall beräknas. Patienter med kreatininclearance < 50 ml/min: Justering av dosintervallet för 10 mg adefovirdipivoxil rekommenderas för patienter med kreatininclearance < 50 ml/min (Se Dosering). Njurfunktionen hos dessa patienter skall kontrolleras noggrant med intervall som är avpassade till den enskilda patientens hälsotillstånd. Patienter med kreatininclearance under 10 ml/min har inte studerats (Se Dosering). Dessa patienter skall övervakas noggrant med avseende på eventuella biverkningar och för att säkerställa att effektiviteten upprätthålls. Patienter med ESRD som behandlas med andra typer av dialys såsom ambulant peritonealdialys har inte studerats. Patienter som får läkemedel som kan påverka njurfunktionen: Försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter som får läkemedel som kan påverka njurfunktionen (bland annat cyklosporin och takrolimus). Njurfunktionen hos dessa patienter skall kontrolleras noggrant med intervall som är avpassade till den enskilda patientens hälsotillstånd. Samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil med andra läkemedel som elimineras genom aktiv tubulär sekretion kan leda till ökad serumkoncentration av antingen adefovir eller det samtidigt administrerade läkemedlet, eftersom de två konkurrerar om utsöndringsvägen (Se Interaktioners). Förutom ibuprofen, lamivudin, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol och takrolimus har effekten av samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil med andra läkemedel som utsöndras via njurarna eller andra läkemedel kända för att påverka njurfunktionen inte utvärderats (t.ex. intravenösa aminoglykosider, amfotericin B, foskarnet, pentamidin, vankomycin eller läkemedel som utsöndras av samma renala transportprotein, human Organic Anion Transporter 1 (hOAT1), såsom cidofovir eller tenofovirdisoproxilfumarat). Hos friska försökspersoner ger en enstaka dos av adefovirdipivoxil given tillsammans med tenofovirdisoproxilfumarat ingen relevant interaktion mellan läkemedlen vad avser farmakokinetik. Den kliniska säkerheten, inbegripet potentiella renala effekter av den samtidiga administreringen av adefovirdipivoxil och tenofovirdisoproxilfumarat är dock okänd. Sådan samtidig administrering är bara tillrådlig om patienten övervakas noggrant. För den renala säkerheten hos patienter med lamivudinresistent HBV före och efter transplantation, se Fientlig Reaktions. Leverfunktion: Spontan exacerbation av kronisk hepatit B är relativt vanligt och kännetecknas av tillfälliga ökningar av ALAT i serum. Efter inledande av antiviral behandling kan serum-ALAT stiga hos vissa patienter allt eftersom HBV-DNA-nivån i serum sjunker. Hos patienter med kompenserad leversjukdom åtföljs vanligen inte dessa ökningar i serum-ALAT av förhöjd bilirubinkoncentration i serum eller leverdekompensation (Se Fientlig Reaktions). För patienter med framskriden leversjukdom eller cirrhos kan risken för leverdekompensation vara större efter exacerbation av hepatit, vilken kan ha dödlig utgång. Hos dessa patienter, inklusive patienter med dekompenserad leversjukdom, rekommenderas inte att behandlingen avbryts och dessa patienter skall övervakas noggrant under behandlingen. I den händelse att dessa patienter utvecklar njurinsufficiens, se Njurfunktion ovan. Om det är nödvändigt att avbryta behandlingen skall patienter stå under noggrann kontroll i flera månader efter behandlingens slut, eftersom fall med exacerbation av hepatit har inträffat efter utsättande av 10 mg adefovirdipivoxil. Dessa exacerbationer uppstod i avsaknad av HBeAgserokonversion och visade sig i form av förhöjt serum-ALAT och ökningar av HBV-DNA i serum. Förhöjningarna av serum-ALAT som inträffade hos patienter med kompenserad leverfunktion som behandlades med 10 mg adefovirdipivoxil, åtföljdes inte av de kliniska förändringar och laboratorieförändringar som är associerade med leverdekompensation. Patienter skall övervakas noggrant efter behandlingens slut. De flesta fall av hepatitexacerbation efter behandlingen inträffade inom 12 veckor efter utsättande av 10 mg adefovirdipivoxil. Laktacidos och allvarlig hepatomegali med steatos: Förekomst av laktacidos (utan hypoxemi), ibland med dödlig utgång och vanligen associerad med allvarlig hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid användning av nukleosidanaloger. Eftersom adefovir är strukturellt besläktad med nukleosidanaloger, kan inte denna risk uteslutas. Behandling med nukleosidanaloger skall utsättas när snabbt stigande aminotransferasnivåer, progressiv hepatomegali eller metabolisk acidos/laktacidos med okänd etiologi inträffar. Godartade gastrointestinala symtom såsom illamående, kräkningar och buksmärta kan tyda på utveckling av laktacidos. Svåra fall, ibland med dödlig utgång, har associerats med pankreatit, leversvikt/leversteatos, njursvikt och högre nivåer av serumlaktat. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av nukleosidanaloger till alla patienter (i synnerhet överviktiga kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom. Dessa patienter skall följas noggrant. Behandlande läkare bör skilja på transaminasökningar som är svar på terapin och ökningar som eventuellt är relaterade till laktacidos, genom att kontrollera att förändringarna i ALAT åtföljs av förbättringar av andra laboratoriemarkörer för kronisk hepatit B. Samtidig infektion med hepatit C eller D: Uppgifter saknas om effektiviteten av adefovirdipivoxil för patienter som samtidigt är infekterade med hepatit C eller hepatit D. Samtidig infektion med HIV: Endast begränsade uppgifter finns tillgängliga om säkerheten och effektiviteten av 10 mg adefovirdipivoxil för patienter med kronisk hepatit B som samtidigt är HIV-infekterade. Hittills finns inga belägg för att en daglig dos på 10 mg adefovirdipivoxil leder till utveckling av adefovir-relaterade resistensmutationer i HIV omvänt transkriptas. Det finns dock en potentiell risk för selektion av HIV-stammar som är resistenta mot adefovir, och möjligen korsresistenta mot andra antivirala läkemedel. Om samtidig HIV-infektion föreligger skall behandling av hepatit B med adefovirdipivoxil så långt som möjligt begränsas till patienter vars HIV-RNA är under kontroll. Behandling med 10 mg adefovirdipivoxil har inte visat sig vara effektiv mot HIV-replikation och skall därför inte användas för att behandla HIV. Äldre: Den kliniska erfarenheten av behandling av patienter över 65 år är mycket begränsad. Försiktighet bör iakttas vid förskrivning av adefovirdipivoxil till äldre, med tanke på den höga frekvensen av nedsatt njur- och hjärtfunktion hos dessa patienter och den ökade frekvensen av underliggande sjukdomar eller samtidig användning av flera läkemedel hos äldre. Allmänt: Patienter bör informeras om att behandlingen med adefovirdipivoxil inte har påvisats minska risken för överföring av hepatit B-virus till andra personer och att de därför fortfarande skall vidta lämpliga försiktighetsåtgärder. Hepsera innehåller laktosmonohydrat. Därför bör patienter med något av följande sällsynta, ärftliga tillstånd inte använda detta läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Risken för CYP450-relaterade interaktioner mellan adefovir och andra läkemedel är låg. Bedömningen baseras på kunskap om adefovirs eliminationsväg och på resultat från in vitro-experiment som visar att adefovir inte påverkar någon av de vanliga CYP-isoformerna, som man vet är involverade i human läkemedelsmetabolism. En klinisk studie med patienter som genomgått levertransplantation har visat att samtidig administration av adefovirdipivoxil 10 mg en gång om dagen och takrolimus, som är ett immunhämmande läkemedel som i huvudsak metaboliseras via CYP450-systemet, inte ger farmakokinetiska interaktioner. En farmakokinetisk interaktion mellan adefovir och det immunhämmande läkemedlet cyklosporin anses också osannolik, eftersom cyklosporin och takrolimus använder samma metaboliska väg. Takrolimus och cyklosporin kan dock påverka njurfunktionen och därför rekommenderas noggrann övervakning, när något av dessa läkemedel ges samtidigt med adefovirdipivoxil (Se Special Försiktighetsåtgärd). Samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil och 100 mg lamivudin ändrade inte den farmakokinetiska profilen hos något av de två läkemedlen. Adefovir ändrade inte farmakokinetiken hos trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol, ibuprofen, tenofovirdisoproxilfumarat och takrolimus, fem läkemedel som också undergår eller kan påverka tubulär sekretion. Adefovirs farmakokinetik förblev oförändrad när 10 mg adefovirdipivoxil administrerades tillsammans med trimetoprim/sulfametoxazol, paracetamol eller tenofovirdisoproxilfumarat (Se Special Försiktighetsåtgärd). Jämförelser med äldre farmakokinetiska data från friska personer och patienter med HBV-infektion tyder på att farmakokinetiken för adefovir inte heller påverkas av samtidig administration av takrolimus. Samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil och 800 mg ibuprofen 3 gånger om dagen ledde till ökningar av adefovirs AUC och Cmax på 23 % respektive 33 %. Dessa ökningar anses bero på högre biotillgänglighet snarare än på en minskning av njurclearance och betraktas inte som kliniskt relevanta. Adefovir utsöndras renalt genom en kombination av glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion. Förutom ibuprofen, lamivudin, paracetamol, trimetoprim/sulfametoxazol, tenofovirdisoproxilfumarat och takrolimus har effekten av samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil med andra läkemedel som utsöndras via njurarna eller andra läkemedel kända för att påverka njurfunktionen inte utvärderats. Samtidig administrering av 10 mg adefovirdipivoxil och ett annat läkemedel, som utsöndras genom tubulär sekretion eller som ändrar den tubulära funktionen, kan öka serumkoncentrationen av adefovir eller det samtidigt administrerade läkemedlet (Se Special Försiktighetsåtgärd). Inga interaktioner med zidovudin, nelfinavir, nevirapin, indinavir, efavirenz, delavirdin eller lamivudin uppvisades vid doser av adefovirdipivoxil som var 6 till 12 gånger högre än dosen på 10 mg som rekommenderas för behandling av kronisk hepatit B. Samtidig administrering av 60 mg adefovirdipivoxil och saquinavir mjuka kapslar ledde till en ökning av adefovirs AUC (20 %) och samtidig administrering med didanosinbuffrade tabletter ledde till en ökning av didanosins AUC (29 %). Ingen av dessa ökningar i systemisk exponering bedömdes vara av klinisk betydelse. Det finns inga data tillgängliga för samtidig behandling med andra läkemedel (inklusive interferon). Graviditet: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med adefovirdipivoxil saknas. Djurstudier med intravenös administrering av adefovir har visat reproduktionstoxikologiska effekter. Studier av oralt behandlade djur tyder inte på teratogena eller fetotoxiska effekter. Adefovirdipivoxil skall endast användas under graviditet i de fall då eventuella fördelar väger upp den potentiella risken som fostret utsätts för. Data saknas om effekten av adefovirdipivoxil på överföring av HBV från moder till barn. Sedvanliga rekommendationer för immunisering av småbarn skall därför följas för att förebygga neonatal smitta av HBV. Eftersom den eventuella risken för ett växande mänskligt foster inte är känd, rekommenderas kvinnor i fertil ålder som behandlas med adefovirdipivoxil att använda en effektiv preventivmetod. Amning: Det är inte känt huruvida adefovir utsöndras i m

Kliniska och laboratoriemässiga belägg för exacerbationer av hepatit har påvisats efter utsättande av behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil (Se Special Försiktighetsåtgärd). Erfarenhet från patienter med kompenserad leversjukdom: Bedömningen av biverkningar baseras på två placebokontrollerade dubbel-blinda studier i vilka 522 patienter med kronisk hepatit B och kompenserad leversjukdom behandlades med 10 mg adefovirdipivoxil (n=294) eller placebo (n=228) i 48 veckor. Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandlingen under de 48 första veckorna listas nedan enligt organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Biverkningarna definierades i kategorierna mycket vanliga (= 1/10) och vanliga (= 1/100, < 1/10). Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga (= 1/100, < 1/10): huvudvärk. Magtarmkanalen: Vanliga (= 1/100, < 1/10): buksmärta, diarré, illamående, dyspepsi, flatulens. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Mycket vanliga (= 1/10): asteni. Vid förlängd behandling av 125 HBeAg-negativa patienter (upp till 240 veckor) förblev biverkningsprofilen i huvudsak oförändrad. Ingen kliniskt relevant påverkan på njurfunktionen observerades. Emellertid rapporterades lindriga till måttliga ökningar av serumkreatininkoncentrationer, hypofosfatemi och sänkt karnitinkoncentration hos 3 %, 4 % respektive 6 % av patienterna vid förlängd behandling. Erfarenhet från patienter med lamivudinresistent HBV före och efter transplantation: Patienter med kronisk hepatit B och lamivudinresistent HBV behandlades före (n=226) och efter (n=241) levertransplantation i en öppen studie med 10 mg adefovirdipivoxil en gång om dagen i upp till 203 veckor. Medianvärdet för behandlingstiden var 51 respektive 99 veckor. Biverkningar som betraktades som möjligen relaterade till behandlingen listas nedan enligt organsystem och frekvens. Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad. Biverkningarna definieras i kategorierna mycket vanliga (= 1/10) och vanliga (= 1/100, < 1/10). Centrala och perifera nervsystemet: Vanliga (= 1/100, < 1/10): huvudvärk. Magtarmkanalen: Vanliga (= 1/100, < 1/10): buksmärta, kräkningar, diarré, illamående. Hud och subkutan vävnad: Vanliga (= 1/100, < 1/10): hudutslag, pruritus. Njurar och urinvägar: Mycket vanliga (= 1/10): kreatininökningar. Vanliga (= 1/100, < 1/10): njursvikt, abnorm njurfunktion, hypofosfatemi. Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället: Vanliga (= 1/100, < 1/10): asteni. Förändringar i serumkreatinin var mycket vanliga. Dessa iakttogs hos patienter med flera riskfaktorer för påverkan på njurfunktionen, inklusive samtidig användning av cyklosporin och takrolimus, och var i allmänhet av lindrig till måttlig svårighetsgrad. Enstaka fall av njursvikt har dock rapporterats. Fyra procent (19/467) av patienterna avbröt behandlingen med adefovirdipivoxil på grund av renala biverkningar. Postmarketing erfarenhet: Förutom de biverkningar som registrerats i kliniska studier har följande biverkningar identifierats sedan adefovirdipivoxil godkänts av myndigheterna. Magtarmkanalen:

Gilead Sciences International Ltd

11 January 2006