Antineoplastiska medel, antimetaboliter, purinanaloger

Nelarabin

Infusionsvätska, lösning. Klar, färglös lösning.

Varje ml innehåller 5 mg nelarabin. Varje injektionsflaska innehåller 250 mg nelarabin. Hjälpämnen: Varje ml innehåller 1,725 mg (75 mikromol) natrium.

Nelarabin är indicerat för behandling av patienter med akut lymfatisk leukemi av T-cellstyp (T-ALL) och T-cell lymfoblastlymfom (T-LBL), vars sjukdom inte svarat på eller recidiverat efter behandling med minst två kemoterapiregimer. På grund av den lilla patientpopulationen med dessa sjukdomar är informationen som stöder dessa indikationer baserad på begränsade data.

Nelarabin är endast avsett för intravenös användning och får endast administreras i närvaro av läkare med erfarenhet av att använda cytotoxiska medel. Nelarabin administreras outspätt. Fullständigt blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (Se Special Försiktighetsåtgärd och Fientlig Reaktions). Patienter som får Nelarabin rekommenderas att få intravenös hydrering enligt gängse medicinsk praxis för behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för tumörlyssyndrom. För patienter med risk för hyperurikemi, ska användning av allopurinol beaktas (Se Special Försiktighetsåtgärd). Vuxna och ungdomar (16 år och äldre) Den rekommenderade dosen nelarabin för vuxna är 1500 mg/m2 ges intravenöst under två timmar dag 1, 3 och 5, vilket upprepas var 21:a dag. Dosmodifiering Nelarabin måste sättas ut vid första tecken på neurologiska händelser av grad 2 eller högre enligt National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Adverse Event (NCI CTCAE). Att vänta med efterföljande doser är ett alternativ vid annan toxicitet, inklusive hematologisk toxicitet. Nedsatt njurfunktion Nelarabin har inte undersökts hos individer med nedsatt njurfunktion. Nelarabin och 9-ß-D-arabino-furanosylguanin (ara-G) utsöndras delvis via njurarna. Det finns inte tillräckligt med data somt stödjer en rekommendation om dosjustering hos patienter med kreatininclearance Clcr mindre än 50 ml/min. Patienter med nedsatt njurfunktion måste följas noggrant med avseende på toxicitet när de behandlas med nelarabin. Nedsatt leverfunktion Nelarabin har inte undersökts hos patienter med nedsatt leverfunktion. Dessa patienter ska behandlas med försiktighet.

Barn och ungdomar (21 år och yngre) Den rekommenderade dosen nelarabin för barn är 650 mg/m2 som ges intravenöst under en timme varje dag i 5 på varandra följande dagar, vilket upprepas var 21:a dag. I kliniska studier har både 650 mg/m2 och 1500 mg/m2 använts hos patienter i åldersintervallet 16 till 21 år. Effekt och säkerhet var likvärdigt hos de båda behandlingarna. Förskrivande läkare ska överväga vilken behandling som är lämpligast när patienter i detta åldersintervall behandlas. De kliniska farmakologiska data som finns att tillgå för patienter under 4 år är begränsade.

Otillräckligt antal patienter i åldern 65 år eller äldre har behandlats med nelarabin för att kunna avgöra om de svarat annorlunda än yngre patienter (Se Special Försiktighetsåtgärd).

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.

NEUROLOGISKA BIVERKNINGAR Svåra neurologiska biverkningar har rapporterats vid behandling med nelarabin. Dessa biverkningar inkluderade förändrat mentalt status inklusive svår somnolens, effekter på centrala nervsystemet inklusive kramper och perifer neuropati med symtom i form av domningar och parestesier men även motorisk svaghet och paralys. Det finns även rapporter med biverkningar som förknippas med demyelinisering och ascenderande perifera neuropatier som liknar Guillain-Barrés syndrom. Fullständig återhämtning från dessa händelser har inte alltid skett när man slutat med nelarabin. Därför rekommenderas starkt en noggrann kontroll avseende neurologiska händelser och nelarabin måste sättas ut vid första tecken på neurologiska händelser av grad 2 eller högre enligt NCI CTCAE. Neurotoxicitet är den dosbegränsande toxiciteten hos nelarabin. Patienter som får behandling med nelarabin bör observeras noggrant avseende tecken och symtom på neurologisk toxicitet. Vanliga tecken och symtom på nelarabin-relaterad neurotoxicitet inkluderar somnolens, förvirring, kramper, ataxi, parestesi och hypoestesi. Svår neurologisk toxicitet kan yttra sig som koma, status epileptikus, demyelinisering eller ascenderande neuropati som liknar Guillain-Barrés syndrom (se avsnitt Fientlig Reaktions). Patienter som tidigare eller samtidigt behandlats med intratekal kemoterapi eller tidigare behandlats med kraniospinal strålning löper potentiellt en ökad risk för neurologiska biverkningar (Se Dosering) och därför rekommenderas inte samtidig intratekal kemoterapi och/eller kraniospinal strålning. Immunisering med levande vaccin har en möjlighet att orsaka infektion hos immunsupprimerade patienter. Immunisering med levande vacciner är därför inte rekommenderat. Leukopeni, trombocytopeni, anemi och neutropeni (inklusive febril neutropeni) har förknippats med nelarabinbehandling. Fullständigt blodstatus inklusive trombocyter måste utföras regelbundet (Se Dosering). Patienter som får nelarabin rekommenderas att få intravenös hydrering enligt gängse medicinsk praxis för behandling av hyperurikemi hos patienter med risk för tumörlyssyndrom. För patienter med risk för hyperurikemi, ska användning av allopurinol beaktas. Äldre Kliniska studier med nelarabin har inte omfattat tillräckligt stort antal patienter i åldern 65 år eller äldre för att kunna avgöra om de svarar annorlunda jämfört med yngre patienter. I en undersökande analys, visade det sig att ökande ålder, speciellt 65 år och äldre, var förknippad med ökad förekomst av neurologiska biverkningar. Karcinogenicitet och mutagenicitet Tester av den karcinogena potentialen hos nelarabin har inte genomförts. Nelarabin är emellertid känt för att vara genotoxiskt för däggdjursceller. Natriumvarning Detta läkemedel innehåller 1,725 mg natrium per ml (75 mmol). Detta bör beaktas av patienter som ordinerats saltfattig kost.

Nelarabin och ara-G hämmade inte på ett signifikant sätt aktiviteterna hos de huvudsakliga levercytokrom P450 (CYP) isoenzymerna CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, eller CYP3A4 in vitro. Samtidig administrering av nelarabin i kombination med adenosindeaminashämmare, till exempel pentostatin, rekommenderas inte. Samtidig administrering kan minska effekten av nelarabin och/eller förändra biverkningsprofilen hos de båda aktiva substanserna. Graviditet och amning: Adekvata data från behandling av gravida kvinnor med nelarabin saknas. Djurstudier har visat reproduktionstoxikologiska effekter, inklusive missbildningar. Risken för människa är okänd, emellertid kommer exponering under graviditet troligtvis leda till anomalier och missbildningar av fostret. Nelarabin ska användas under graviditet endast då det är absolut nödvändigt. Om en patient blir gravid under behandling med nelarabin ska hon informeras om den möjliga risken för fostret. Både sexuellt aktiva män och kvinnor ska använda effektiva preventivmetoder under behandlingen och i minst tre månader efter avslutad behandling. Effekten av nelarabin på fertiliteten hos människa är okänd. På grundval av substansens farmakologiska verkan är oönskade effekter på fertiliteten möjliga. Familjeplanering ska vid behov diskuteras med patienterna. Det är inte känt huruvida nelarabin eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Utsöndringen av nelarabin i mjölk har inte undersökts hos djur. På grund av risken för allvarliga biverkningar hos barn ska emellertid amning avbrytas.

Infektioner och infestationer Mycket vanlig: 40 (39) Mycket vanlig: 13 (15) Infektion (inklusive men inte begränsad till sepsis, bakteriemi, pneumoni, svampinfektion) Det fanns en ytterligare biopsirapport som bekräftade progressiv multifokal leukoencefalopati i den vuxna populationen. Det har förekommit rapporter om ibland fatala opportunistiska infektioner hos patienter som fått behandling med nelarabin. Benigna och maligna neoplasier och ospecificerad Tumörlyssyndrom (se även data från "compassionate use"-program och icke-pivotala studier) Vanlig: 1 (1) Ej tillämplig Blodet och lymfsystemet Febril neutropeni Mycket vanlig: 12 (12) Vanlig: 1 (1) Neutropeni Mycket vanlig: 83 (81) Mycket vanlig: 79 (94) leukopeni Vanlig: 3 (3) Mycket vanlig: 32 (38) Trombocytopeni Mycket vanlig: 89 (86) Mycket vanlig: 74 (88) Anemi Mycket vanlig: 102 (99) Mycket vanlig: 80 (95) Metabolism och nutrition Hypoglykemi Ej tillämplig Vanlig: 5 (6) Hypokalcemi Vanlig: 3 (3) Vanlig: 7 (8) Hypomagnesemi Vanlig: 4 (4) Vanlig: 5 (6) Hypokalemi Vanlig: 4 (4) Mycket vanlig: 9 (11) Anorexi Vanlig: 9 (9) Ej tillämplig Psykiska störningar Förvirringstillstånd Vanlig: 8 (8) Vanlig: 2 (2) Centrala och perifera nervsystemet Krampanfall (bland annat konvulsioner, grand mal-anfall, status epilepticus) Vanlig: 1 (1) Vanlig: 5 (6) Amnesi Vanlig: 3 (3) Ej tillämplig Somnolens Mycket vanlig: 24 (23) Vanlig: 6 (7) Perifera neurologiska störningar (sensoriska och motoriska) Mycket vanlig: 22 (21) Mycket vanlig: 10 (12) Hypoestesi Mycket vanlig: 18 (17) Vanlig: 5 (6) Parestesi Mycket vanlig: 15 (15) Vanlig: 3 (4) Ataxi Vanlig: 9 (9) Vanlig: 2 (2) Balansrubbningar Vanlig: 2 (2) Ej tillämplig Tremor Vanlig: 5 (5) Vanlig: 3 (4) Yrsel Mycket vanlig: 22 (21) Ej tillämplig Huvudvärk Mycket vanlig: 15 (15) Mycket vanlig: 14 (17) Dysgeusi Vanlig: 3 (3) Ej tillämplig Det har även förekommit rapporter om händelser som är förknippade med demyelinisering och ascenderande perifera neuropatier som linar framträdandet vid Guillain-Barrés syndrom. En patient i barngruppen drabbades av en fatal neurologisk händelse, status epilepticus. Ögon Dimsyn Vanlig: 4 (4) Ej tillämplig Blodkärl Hypotoni Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum Pleurautgjutning Vanlig: 10 (10) Ej tillämplig Väsande eller pipande andning Vanlig: 5 (5) Ej tillämplig Dyspné Mycket vanlig: 21 (20) Ej tillämplig Hosta Mycket vanlig: 26 (25) Ej tillämplig Magtarmkanalen Diarré Mycket vanlig: 23 (22) Vanlig: 2 (2) Stomatit Vanlig: 8 (8) Vanlig: 1 (1) Kräkningar Mycket vanlig: 23 (22) Vanlig: 8 (10) Buksmärta Vanlig: 9 (9) Ej tillämplig Förstoppning Mycket vanlig: 22 (21) Vanlig: 1 (1) Illamående Mycket vanlig: 42 (41) Vanlig: 2 (2) lever och gallvägar Hyperbilirubinemi Vanlig: 3 (3) Vanlig: 8 (10) Förhöjda transaminaser Ej tillämplig Mycket vanlig: 10 (12) Förhöjt aspartataminotransferas Vanlig: 6 (6) Ej tillämplig Muskuloskeletala systemet och bindväv Muskelsvaghet Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Myalgi Mycket vanlig: 13 (13) Ej tillämplig Artralgi Vanlig: 9 (9) Vanlig: 1 (1) Ryggont Vanlig: 8 (8) Ej tillämplig Smärta i extremitet Vanlig: 7 (7) Vanlig: 2 (2) Njurar och urinvägar Förhöjt kreatinin i blodet Vanlig: 2 (2) Vanlig: 5 (6) Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället Ödem Mycket vanlig: 11 (11) Ej tillämplig Gångrubbning Vanlig: 6 (6) Ej tillämplig Perifert ödem Mycket vanlig: 15 (15) Ej tillämplig Pyrexi Mycket vanlig: 24 (23) Vanlig: 2 (2) Smärta Mycket vanlig: 11 (11) Ej tillämplig Trötthet Mycket vanlig: 51 (50) Vanlig: 1 (1) Asteni Mycket vanlig: 18 (17) Vanlig: 5 (6)

GlaxoSmithKline

03 January 2008