Övriga antitrombotiska medel, ATC-kod: B01AX06

Rivaroxaban

Filmdragerad tablett (tablett). Ljust röda, runda tabletter märkta med BAYER-korset på en sida och ”10” och en triangel på den andra sidan.

Varje filmdragerad tablett innehåller 10 mg rivaroxaban. Hjälpämnen: Varje filmdragerad tablett innehåller 27,9 mg laktosmonohydrat, se Special Försiktighetsåtgärd.

Förebyggande av venös tromboembolism (VTE) hos vuxna patienter som genomgår kirurgisk elektiv höfteller knäledsplastik.

Dosering
Den rekommenderade dosen är 10 mg rivaroxaban som tas oralt en gång dagligen. Den inledande dosen ska
tas 6 till 10 timmar efter operationen, förutsatt att hemostas har etablerats.
Behandlingens duration beror på patientens individuella risk för venös tromboembolism, vilket är beroende
av typen av ortopedisk kirurgi.

• För patienter som genomgår större höftkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 5 veckor.
• För patienter som genomgår större knäkirurgi rekommenderas en behandlingsduration på 2 veckor.

Om en dos glöms ska patienten ta Xarelto omedelbart och därefter fortsätta följande dag som tidigare med en
tablett dagligen.
Xarelto kan tas med eller utan föda.

Nedsatt njurfunktion
Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt (kreatininclearance 50–80 ml/min) eller måttligt nedsatt
njurfunktion (kreatininclearance 30–49 ml/min).
Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min)
tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd hos denna patientpopulation, därför
ska Xarelto användas med försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance
<15 ml/min rekommenderas inte.

Nedsatt leverfunktion
Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant
blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos cirrotiska patienter med
måttligt nedsatt leverfunktion (Child Pugh B) om den inte är förknippad med koagulopati.
Ingen dosjustering behövs hos patienter med andra leversjukdomar.

Äldre
Ingen dosjustering.

Kroppsvikt
Ingen dosjustering.

Kön
Ingen dosjustering.

Pediatrisk population
Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga.
Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.

Administreringssätt
För oralt bruk.

Xarelto rekommenderas inte till barn eller ungdomar under 18 års ålder eftersom data avseende säkerhet och effekt saknas.

Patienter över 65 år - Ingen dosjustering.

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne.
Kliniskt signifikant aktiv blödning.
Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk.
Graviditet och amning

Blödningsrisk
Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska
övervakas noga för tecken på blödningskomplikationer efter att behandlingen inletts. Detta kan göras genom
vanlig kroppsundersökning av patienten, noggrann observation av operationssåret och regelbundna
kontroller av hemoglobin.
En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett
blödningsställe.

Nedsatt njurfunktion
Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av
rivaroxaban öka signifikant vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Användning av Xarelto hos patienter
med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. Xarelto ska användas med försiktighet hos
patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min.
Xarelto ska användas med försiktighet hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
30 - 49 ml/min) som samtidigt behandlas med andra läkemedel som ökar plasmakoncentrationen av
rivaroxaban.

Nedsatt leverfunktion
Hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (klassificerade som Child Pugh B), ökade
plasmakoncentrationen signifikant för rivaroxaban vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto är
kontraindicerat hos patienter med leversjukdom som är förknippad med koagulopati och en kliniskt relevant
blödningsrisk. Xarelto ska användas med försiktighet hos cirrotiska patienter med måttligt nedsatt
leverfunktion (Child Pugh B) om den inte är förknippad med koagulopati.

Interaktion med andra läkemedel
Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika
(såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir)
rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan
därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad vilket kan medföra en ökad risk för
blödning.
Flukonazol förväntas ha en mindre effekt på exponeringen av rivaroxaban och kan administreras samtidigt
med försiktighet.
Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till
exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra,
trombocytaggregationshämmare eller andra antikoagulantia. För patienter i riskzonen för ulcerös
gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas (se avsnitt 4.5).

Andra riskfaktorer för blödning
Rivaroxaban ska liksom andra antikoagulantia användas med försiktighet hos patienter som har en ökad
blödningsrisk, exempelvis:

• medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar
• okontrollerad svår arteriell hypertoni
• aktiv ulcerativ gastrointestinal sjukdom
• nyligen inträffade gastrointestinala ulcerationer,
• vaskulär retinopati
• nyligen inträffad intrakranial eller intracerebral blödning
• intraspinala eller intracerebrala kärlmissbildningar
• nyligen genomgången hjärn-, spinal- eller oftalmologisk kirurgi

Höftfrakturkirurgi
Effektivitet och säkerhet har inte studerats hos rivaroxaban i kliniska prövningar på patienter som genomgått
höftfrakturkirurgi. Användning av rivaroxaban rekommenderas därför inte hos dessa patienter.

Spinal/epiduralanestesi eller punktion
När neuroaxial anestesi (spinal/epiduralanestesi) eller spinal/epiduralpunktion används löper patienter som
behandlas med antikoagulantia för förebyggande av tromboemboliska komplikationer en ökad risk att
utveckla ett epidural- eller spinalhematom som kan resultera i långvarig eller permanent förlamning. Risken
för dessa händelser kan öka genom postoperativ användning av kvarliggande epiduralkatetrar eller samtidig
användning av läkemedel som påverkar hemostasen. Risken kan också öka till följd av traumatisk eller
upprepade epidural- eller spinalpunktioner. Patienten bör frekvent kontrolleras avseende tecken och symtom
på neurologisk försämring (t.ex. domningar eller svaghet i benen, tarm- eller blåsdysfunktion). Om
neurologisk försämring noteras är det nödvändigt med snabb diagnos och behandling. Innan en neuroaxial
intervention påbörjas ska läkaren överväga fördelen kontra risken hos de patienter som har en pågående
behandling med antikoagulantia liksom hos de patienter som kommer att ges antikoagulantia som
trombosprofylax.
En epiduralkateter får inte avlägsnas tidigare än 18 timmar efter den sista tillförseln av rivaroxaban. Nästa
rivaroxabandos får inte tillföras tidigare än 6 timmar efter att katetern avlägsnats.
Om traumatisk punktion förekommer ska tillförseln av rivaroxaban skjutas upp i 24 timmar.

Interaktion med substanser som inducerar CYP3A4
Samtidig användning av rivaroxaban med kraftiga CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenytoin,
karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan leda till minskade plasmakoncentrationer av rivaroxaban.
Samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare ska ske med försiktighet.

Information om hjälpämnen
Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta
läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

CYP3A4 och P-gp-hämmare
Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir
(600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för
rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av Cmax för rivaroxaban med signifikanta
ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av
Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azolantimykotika
såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare.
Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp. Flukonazol
förväntas ha en mindre effekt på exponeringen av rivaroxaban och kan administreras samtidigt med
försiktighet.

Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4
eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis
gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig
hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av
Cmax. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig
ökning av genomsnittligt AUC och Cmax för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Antikoagulantia
Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos)
observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på
koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban.
På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra
antikoagulantia.

NSAID/trombocytaggregationshämmare
Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban
och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt svar.
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban
administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra.
Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion
men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av patienterna, utan att
samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-/IIIa-receptorer.
Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och
trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken.

CYP3A4-inducerare
Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en
genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50 % för rivaroxaban och parallellt en minskning av den
farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare
(t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan också leda till reducerade
plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare ska ske med
försiktighet.

Andra samtidigt pågående behandlingar
Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban
administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp) eller
atorvastatin (substrat av CYP3A4 och P-gp). Rivaroxaban vare sig hämmar eller inducerar några viktiga
CYP-isoformer såsom CYP3A4.
Ingen kliniskt relevant interaktion med föda iakttogs.

Laboratorieparametrar
Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans verkningsmekanism

Sammanfattning av säkerhetsprofilen
Säkerheten för rivaroxaban 10 mg har utvärderats i fyra fas III-studier (RECORD 1-4) med 6 097
rivaroxaban-exponerade patienter som genomgick större ortopedisk kirurgi av de nedre extremiteterna (total
höftledsplastik eller total knäledsplastik) och behandlades i upp till 39 dagar.
Sammanlagt fick ungefär 14% av de behandlade patienterna biverkningar. Blödningar eller anemi förekom
hos cirka 3,3% respektive 1% av patienterna. Andra vanliga biverkningar var illamående, förhöjt GGT och
förhöjda transaminaser. Biverkningarna ska tolkas inom ramen för den kirurgiska situationen.
Sammanfattning av biverkningar i tabellform
Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto i fas III-studierna på patienter som genomgår kirurgisk
elektiv höft- eller knäledsplastik sammanfattas i tabell 1 nedan enligt klassificering av organsystem (i MedDRA) och
frekvens.
Frekvenser definieras som:
Vanliga: ≥1/100 till <1/10
Mindre vanliga: ≥1/1 000 till <1/100
Sällsynta: ≥1/10 000 till <1/1 000
Ingen känd frekvens: (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Tabell 1: Biverkningar som rapporterats i samband med behandling

*) Biverkningar har rapporterats i andra kliniska prövningar än de fyra fas III-studierna med patienter som
genomgått större ortopedisk kirurgi av de nedre extremiteterna, eller efter marknadsintroduktion, där
frekvens inte kunnat beräknas.
**) Dessa biverkningar förekom i kliniska prövningar för andra indikationer än förebyggandet av venös
tromboembolism (VTE) hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi.

Beskrivning av utvalda biverkningar
På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk
för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i
posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande eventuell dödlig utgång) varierar
beroende på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin. Risken för
blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig arteriell
hypertoni och/eller med samtidig behandling med andra läkemedel som påverkar hemostasen.

Hemorragiska komplikationer kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad,
dyspné och oförklarlig chock. I vissa fall, som konsekvens av anemi, kan symtom på kardiell ischemi som
bröstsmärta eller angina pectoris förekomma. Dessutom kan kända sekundärkomplikationer till blödning,
som kompartmentsyndrom eller njursvikt inträffa. Risken för en blödning ska därför övervägas vid
utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter.

Bayer AB

01 February 2012