Anti-Thrombotic Agent

Rivaroxaban

Varje filmdragerad tablett innehåller 20 mg rivaroxaban. Hjälpämnen: Varje 20 mg filmdragerad tablett innehåller 22,9 mg laktosmonohydrat.

Filmdragerad tablett (tablett). Brunröda, runda bikonvexa tabletter (6 mm diameter, 9 mm krökningsradie) märkta med BAYER-korset på en sida och ”20” och en triangel på den andra sidan.

Förebyggande av stroke och systemisk embolism hos vuxna patienter med icke-valvulärt förmaksflimmer 

med en eller flera riskfaktorer, såsom hjärtsvikt, hypertoni, ålder =75 år, diabetes mellitus, tidigare stroke 

eller transitorisk ischemisk attack.  

Behandling av djup ventrombos (DVT), och förebyggande av återkommande DVT och lungemboli (PE) 

efter en akut DVT hos vuxna.

Dosering

Förebyggande av stroke och systemisk embolism

Rekommenderad dos är 20 mg en gång dagligen, vilket också är den rekommenderade maxdosen.  

Xarelto är avsett för långtidsbehandling under förutsättning att nyttan av att förebygga stroke och systemisk 

embolism överväger risken för blödning.  

Om en dos glöms ska patienten ta Xarelto omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett 

dagligen. Dosen ska inte fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos.  

Behandling av DVT och förebyggande av återkommande DVT och PE

Rekommenderad dos för initial behandling av akut DVT är 15 mg två gånger dagligen under de första tre 

veckorna, följt av 20 mg en gång dagligen för fortsatt behandling och förebyggande av återkommande DVT 

och PE, såsom angivet i tabellen nedan:  

Behandlingslängden ska anpassas individuellt efter noggrann bedömning av nyttan av behandlingen jämfört 

med risken för blödning. Kort behandlingstid (3 månader) bör baseras på övergående 

riskfaktorer (t.ex. nyligen genomgången kirurgi, trauma, immobilisering) och längre behandlingstid bör 

baseras på permanenta riskfaktorer eller idiopatisk DVT. Erfarenheten av behandling med Xarelto på denna 

indikation i mer än 12 månader är begränsad.  

Om en dos glöms under behandlingsfasen med 15 mg två gånger dagligen (dag 1-21) ska patienten ta Xarelto 

omedelbart för att säkerställa intag av 30 mg Xarelto dagligen. I detta fall kan två 15 mg tabletter tas 

samtidigt. Följande dag ska patienten fortsätta med det vanliga intaget av 15 mg två gånger dagligen som 

rekommenderat.  

Om en dos glöms under behandlingsfasen med en tablett dagligen (dag 22 och framåt), ska patienten ta 

Xarelto omedelbart och fortsätta följande dag som tidigare med en tablett dagligen. Dosen ska inte 

fördubblas under en och samma dag för att kompensera för en glömd dos.  

Byte från vitamin K-antagonister (VKA) till Xarelto

För patienter som behandlas för förebyggande av stroke och systemisk embolism ska VKA-behandling 

avslutas och behandling med Xarelto påbörjas när INR=3,0. 

För patienter som behandlas för DVT och förebyggande av återkommande DVT och PE ska VKAbehandling avslutas och behandling med Xarelto påbörjas när INR=2,5. 

Då patienter byter från VKA till Xarelto kommer INR-värdet att vara falskt förhöjt efter intag av Xarelto. 

INR är inte en valid metod för att bestämma den antikoagulativa effekten av Xarelto, och ska därför inte 

användas.  

Byte från Xarelto till vitamin K-antagonister (VKA)

Det finns en risk för otillräcklig antikoagulation vid byte från Xarelto till VKA. Kontinuerlig adekvat 

antikoagulation måste säkerställas vid varje byte till ett alternativt antikoagulantium. Det bör noteras att 

Xarelto kan bidra till ett förhöjt INR-värde.  

Hos patienter som byter från Xarelto till VKA ska VKA ges samtidigt tills INR=2,0. Under de två första 

dagarna av övergångsperioden ska vanlig startdosering av VKA ges, följd av VKA-dosering baserat på INRbestämning. Så länge patienten står på både Xarelto och VKA bör INR inte testas tidigare än 24 timmar efter 

den föregående dosen av Xarelto, men före nästa dos. När behandling med Xarelto har avslutats kan INR 

bestämmas med tillförlitlighet minst 24 timmar efter den sista dosen.  

Byte från parenterala antikoagulantia till Xarelto

För patienter som står på parenterala antikoagulantia ges Xarelto 0-2 timmar före nästa planerade dos av det 

parenterala läkemedlet (t.ex. lågmolekylärt heparin), eller samtidigt som en kontinuerlig administrering av 

parenteralt läkemedel sätts ut (t.ex. intravenöst ofraktionerat heparin).  

Byte från Xarelto till parenterala antikoagulantia

Den första dosen av parenteralt antikoagulantium ges vid den tidpunkt då nästa dos Xarelto skulle ha tagits.  

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion 

Ingen dosjustering behövs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50–80 ml/min). 

För patienter med måttligt (kreatininclearance 30–49 ml/min) eller svårt (kreatininclearance 15–29 ml/min) 

nedsatt njurfunktion gäller följande doseringsrekommendationer: 34 

- Vid förebyggande av stroke och systemisk embolism hos patienter med icke-valvulärt 

förmaksflimmer är den rekommenderade dosen 15 mg en gång dagligen.  

- Vid behandling av DVT och förebyggande av återkommande DVT och PE: patienterna ska 

behandlas med 15 mg två gånger dagligen under de första tre veckorna. Därefter är den 

rekommenderade dosen 15 mg en gång dagligen baserat på farmakokinetisk modellering.  

Begränsade kliniska data från patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 15-29 ml/min) 

tyder på att plasmakoncentrationen av rivaroxaban är signifikant förhöjd. Xarelto ska därför användas med 

försiktighet hos dessa patienter. Användning hos patienter med kreatininclearance <15 ml/min 

rekommenderas inte. 

Nedsatt leverfunktion 

Xarelto är kontraindicerat hos patienter med leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant 

blödningsrisk, inkluderande cirrotiska patienter med Child Pugh B och C.  

Äldre

Ingen dosjustering. 

Kroppsvikt 

Ingen dosjustering. 

Kön 

Ingen dosjustering. 

Pediatrisk population 

Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 

Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.  

Administreringssätt

För oralt bruk. Tabletterna ska tas tillsammans med mat.

Säkerhet och effekt för Xarelto för barn i åldern 0 till 18 år har inte fastställts. Inga data finns tillgängliga. 

Xarelto rekommenderas därför inte till barn under 18 års ålder.  

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne. 

Kliniskt signifikant aktiv blödning. 

Leversjukdom förknippad med koagulopati och kliniskt relevant blödningsrisk inklusive cirrotiska patienter 

med Child Pugh B och C. 

Graviditet och amning. 

Klinisk uppföljning i enlighet med praxis för antikoagulantiabehandling rekommenderas under hela 

behandlingsperioden.  

Blödningsrisk

I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- och 

urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med VKAbehandling. Som tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av 

hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, då detta bedöms vara lämpligt.  

Hos flera undergrupper av patienter, som anges nedan, föreligger en ökad blödningsrisk. Dessa patienter ska 

övervakas noga för tecken och symtom på blödningskomplikationer och anemi efter att behandlingen inletts.  35 

En oförklarlig sänkning av hemoglobinvärdet eller blodtrycket bör föranleda sökning efter ett 

blödningsställe.  

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med svårt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <30 ml/min) kan plasmanivåerna av 

rivaroxaban öka signifikant (i genomsnitt 1,6-faldigt) vilket kan leda till en ökad blödningsrisk. Xarelto ska 

användas med försiktighet hos patienter med kreatininclearance 15 - 29 ml/min. Användning av Xarelto hos 

patienter med kreatininclearance <15 ml/min rekommenderas inte. 

Xarelto bör användas med försiktighet till patienter med nedsatt njurfunktion som samtidigt får andra 

läkemedel som är kraftiga hämmare av CYP3A4 (t.ex. klaritromycin, telitromycin), eftersom 

farmakokinetisk modellering visar ökade plasmakoncentrationer av rivaroxaban hos dessa patienter.  

Interaktion med andra läkemedel

Användning av Xarelto hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azol-antimykotika 

(såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol) eller HIV-proteashämmare (t.ex. ritonavir) 

rekommenderas inte. Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp, och kan 

därför öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i kliniskt relevant grad (i genomsnitt 2,6-faldig ökning) 

vilket kan medföra en ökad risk för blödning. 

Försiktighet bör iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med läkemedel som påverkar hemostasen, till 

exempel icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), acetylsalicylsyra, 

trombocytaggregationshämmare eller andra antikoagulantia. För patienter i riskzonen för ulcerös 

gastrointestinal sjukdom kan en lämplig profylaktisk behandling övervägas. 

Andra riskfaktorer för blödning

Rivaroxaban ska liksom andra antikoagulantia användas med försiktighet hos patienter som har en ökad 

blödningsrisk, exempelvis: 

? medfödda eller förvärvade blödningsrubbningar 

? okontrollerad svår arteriell hypertoni 

? aktiv ulcerativ gastrointestinal sjukdom 

? nyligen inträffade gastrointestinala ulcerationer, 

? vaskulär retinopati 

? nyligen inträffad intrakranial eller intracerebral blödning  

? intraspinala eller intracerebrala kärlmissbildningar 

? nyligen genomgången hjärn-, spinal- eller oftalmologisk kirurgi 

? bronkiektasi eller anamnes på pulmonell blödning 

Patienter med hjärtklaffsprotes

Säkerhet och effektivitet hos Xarelto har inte studerats hos patienter med hjärtklaffsprotes. Det finns därför 

inga data som stöder att Xarelto 20 mg (15 mg hos patienter med måttligt eller svårt nedsatt njurfunktion) ger 

tillräcklig antikoagulation hos denna patientgrupp. Användning av Xarelto rekommenderas inte hos dessa 

patienter.  

Patienter med akut lungemboli

Xarelto rekommenderas inte vid behandling av akut lungemboli.  

Doseringsrekommendationer före och efter invasiva procedurer och kirurgiska ingrepp

Om en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp blir nödvändigt ska Xarelto sättas ut minst 24 timmar 

innan ingreppet, om så är möjligt och baserat på läkarens kliniska bedömning. Om ingreppet inte kan 

senareläggas bör den ökade risken för blödning vägas mot behovet av att genomföra ett akut ingrepp.  

Xarelto bör sättas in så snart som möjligt efter en invasiv procedur eller ett kirurgiskt ingrepp under 

förutsättning att den kliniska situationen så tillåter och adekvat hemostas har uppnåtts. 36 

Information om hjälpämnen

Xarelto innehåller laktos. Patienter med något av följande sällsynta ärftliga tillstånd ska inte ta detta 

läkemedel: galaktosintolerans, total laktasbrist eller glukos-galaktos malabsorption.

CYP3A4 och P-gp-hämmare

Samtidig administrering av rivaroxaban och ketokonazol (400 mg en gång dagligen) eller ritonavir 

(600 mg två gånger dagligen) ledde till en 2,6-faldig/2,5-faldig genomsnittlig ökning av AUC för 

rivaroxaban och en 1,7-faldig/1,6-faldig genomsnittlig ökning av Cmax för rivaroxaban med signifikanta 

ökningar av farmakodynamiska effekter, vilket kan leda till en ökad risk för blödning. Användning av 

Xarelto rekommenderas därför inte hos patienter som erhåller samtidig systemisk behandling med azolantimykotika såsom ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol och posakonazol eller HIV-proteashämmare. 

Dessa aktiva substanser är kraftiga hämmare av såväl CYP3A4 som P-gp. 

Aktiva substanser som kraftigt hämmar endast en av elimineringsvägarna för rivaroxaban, antingen CYP3A4 

eller P-gp, förväntas kunna öka plasmakoncentrationen av rivaroxaban i mindre utsträckning. Exempelvis 

gav klaritromycin (500 mg två gånger dagligen), ansedd som en kraftig hämmare av CYP3A4 och måttlig 

hämmare av P-gp, en 1,5-faldig ökning av genomsnittligt AUC för rivaroxaban och en 1,4-faldig ökning av 

Cmax. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant.

Erytromycin (500 mg 3 gånger dagligen), som måttligt hämmar CYP3A4 och P-gp, ledde till en 1,3-faldig 

ökning av genomsnittligt AUC och Cmax för rivaroxaban. Denna ökning anses inte vara kliniskt relevant. 

Flukonazol (400 mg en gång dagligen), som anses vara en måttlig hämmare av CYP3A4, gav en 1,4-faldig 

ökning av genomsnittligt AUC och en 1,3-faldig ökning av Cmax för rivaroxaban. Denna ökning anses inte 

vara kliniskt relevant.  

Baserat på de begränsade kliniska data som finns tillgängliga för dronedaron bör samtidig administrering 

med rivaroxaban undvikas.  

Antikoagulantia

Efter kombinerad administrering av enoxaparin (40 mg enkeldos) och rivaroxaban (10 mg enkeldos) 

observerades en tilläggseffekt på anti-faktor Xa-aktiviteten utan några ytterligare effekter på 

koagulationstester (PT, aPTT). Enoxaparin påverkade inte farmakokinetiken för rivaroxaban. 

På grund av den ökade blödningsrisken ska försiktighet iakttas om patienter samtidigt behandlas med andra 

antikoagulantia.  

NSAID/trombocytaggregationshämmare

Ingen kliniskt relevant förlängning av blödningstiden iakttogs efter samtidig administrering av rivaroxaban 

(15 mg) och 500 mg naproxen. Trots detta kan det finnas personer med ett mera uttalat farmakodynamiskt 

svar.  

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban 

administrerades samtidigt med 500 mg acetylsalicylsyra. 

Klopidogrel (300 mg bolusdos följt av 75 mg underhållsdos) visade inte någon farmakokinetisk interaktion 

med rivaroxaban (15 mg) men en relevant ökning av blödningstiden observerades hos en subpopulation av 

patienterna, utan att samtidigt påverka trombocytaggregationen, eller nivåerna av P-selektin- eller GPIIb-

/IIIa-receptorer. 

Försiktighet ska iakttas hos patienter som samtidigt behandlas med NSAID (inklusive acetylsalicylsyra) och 

trombocytaggregationshämmare eftersom dessa läkemedel vanligtvis ökar blödningsrisken. 

Warfarin

Vid byte av medicinering av patienter från vitamin K-antagonisten warfarin (INR 2,0 – 3,0) till rivaroxaban 

(20 mg) eller från rivaroxaban (20 mg) till warfarin (INR 2,0 – 3,0) ökade protrombintiden/INR (Neoplastin) 37 

mer än additivt (INR-värden upp till 12 kan ses hos enskilda individer), medan effekten på aPTT, hämning 

av faktor Xa-aktivitet och endogen trombinpotential var additiva. 

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av rivaroxaban under pågående byte av 

medicinering kan anti-faktor Xa-aktivitet, PiCT och Heptest användas eftersom dessa tester inte påverkas av 

warfarin. På den fjärde dagen efter den sista warfarindosen visade alla tester (inklusive PT, aPTT, hämning 

av faktor Xa-aktivitet och ETP) enbart effekten av rivaroxaban.  

Om det är önskvärt att bestämma de farmakodynamiska effekterna av warfarin under pågående byte av 

medicinering kan bestämning av INR göras vid dalnivå (Ctrough) av rivaroxaban (24 timmar efter föregående 

intag av rivaroxaban), eftersom detta test vid denna tidpunkt påverkas minimalt av rivaroxaban.  

Ingen farmakokinetisk interaktion mellan warfarin och rivaroxaban har observerats.  

CYP3A4-inducerare  

Samtidig administrering av rivaroxaban och den kraftiga CYP3A4-induceraren rifampicin ledde till en 

genomsnittlig minskning av AUC på cirka 50 % för rivaroxaban och parallellt en minskning av den 

farmakodynamiska effekten. Samtidig användning av rivaroxaban och andra kraftiga CYP3A4-inducerare 

(t.ex. fenytoin, karbamazepin, fenobarbital eller johannesört) kan också leda till reducerade 

plasmakoncentrationer av rivaroxaban. Samtidig administrering av kraftiga CYP3A4-inducerare ska ske med 

försiktighet. 

Andra samtidigt pågående behandlingar  

Inga kliniskt signifikanta farmakokinetiska eller farmakodynamiska interaktioner iakttogs när rivaroxaban 

administrerades samtidigt med midazolam (substrat av CYP3A4), digoxin (substrat av P-gp), atorvastatin 

(substrat av CYP3A4 och P-gp) eller omeprazol (protonpumpshämmare). Rivaroxaban vare sig hämmar eller 

inducerar några viktiga CYP-isoformer såsom CYP3A4. 

Laboratorieparametrar  

Koagulationsparametrar (t.ex. PT, aPTT, HepTest) påverkas som förväntat av rivaroxabans 

verkningsmekanism.  

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Säkerheten för rivaroxaban har utvärderats i åtta fas III-studier med 16 041 rivaroxaban-exponerade patienter 

(se Produktresumé avsnitt 4.8 tabell 1).

Sammanlagt fick ungefär 73% av de patienter som fått minst en dos rivaroxaban oönskade händelser som 

uppstod under behandling. Ungefär 24% av patienterna fick biverkningar som av prövaren bedömdes ha 

samband med behandlingen. Hos patienter som fått Xarelto 10 mg och genomgått höft- eller knäledsplastik 

förekom blödningar hos ca. 6,8% och anemi hos ca. 5,9% av patienterna. Hos patienter som behandlats med 

antingen Xarelto 15 mg två gånger dagligen följt av 20 mg en gång dagligen för behandling av DVT, eller 

med 20 mg en gång dagligen för förebyggande av återkommande DVT och PE, förekom blödningar hos ca. 

22,7% och anemi hos ca. 1,8% av patienterna. Hos patienter som behandlats för förebyggande av stroke och 

systemisk embolism förekom blödning, oavsett typ och svårighetsgrad, med en incidens av 28 per 100 

patientår, och anemi med en incidens av 2,5 per 100 patientår.  

Sammanfattning av biverkningar i tabellform

Frekvenserna av biverkningar rapporterade med Xarelto sammanfattas i tabell 2 nedan enligt klassificering av 

organsystem (i MedDRA) och frekvens.  

Frekvenser definieras som: 

Vanliga:   =1/100 till <1/10 

Mindre vanliga:   =1/1 000 till <1/100 

Sällsynta:   =1/10 000 till <1/1 000 

Ingen känd frekvens:  (kan inte beräknas från tillgängliga data)

Se Produktresumé avsnitt 4.8 tabell 2.

Beskrivning av utvalda biverkningar

På grund av den farmakologiska verkningsmekanismen kan användningen av Xarelto medföra en ökad risk 

för ockult eller overt blödning från vilken vävnad eller vilket organ som helst, vilket kan resultera i 

posthemorragisk anemi. Tecken, symtom och svårighetsgrad (inkluderande dödlig utgång) varierar beroende 

på både lokalisering och graden eller omfattningen av blödningen och/eller anemin. I de kliniska studierna sågs slemhinneblödningar (d.v.s. epistaxis, gingival-, gastrointestinal- 

och urogenitalblödningar) och anemi mer frekvent under långtidsbehandling med rivaroxaban jämfört med 

VKA-behandling. I tillägg till adekvat klinisk uppföljning kan sålunda laboratorietestning av 

hemoglobin/hematokrit vara av värde för att upptäcka ockult blödning, om detta bedöms vara lämpligt. 

Risken för blödningar kan vara förhöjd hos vissa patientgrupper, t.ex. patienter med okontrollerad, allvarlig 

arteriell hypertoni och/eller med samtidig behandling som påverkar hemostasen (se Blödningsrisk i 

avsnitt 4.4). Menstruationsblödningar kan intensifieras och/eller förlängas. Hemorragiska komplikationer 

kan yttra sig som svaghet, blekhet, yrsel, huvudvärk eller oförklarlig svullnad, dyspné och oförklarlig chock. 

I vissa fall, som konsekvens av anemi, har symtom på kardiell ischemi som bröstsmärta eller angina pectoris 

förekommit. Kända sekundärkomplikationer till svår blödning, som kompartmentsyndrom och njursvikt på 

grund av hypoperfusion har rapporterats för Xarelto. Risken för en blödning ska därför övervägas vid 

utvärdering av tillståndet för alla antikoagulerade patienter. 

Bayer plc

POM – Prescription Only Medicine

03 February 2012