Un vial contiene 4 mg de mifamurtida*. Tras la reconstitución, cada ml de la suspensión en el vial contiene 0,08 mg de mifamurtida. *análogo totalmente sintético de un componente de la pared celular de especies de Mycobacterium.

Polvo para suspensión para perfusión. Polvo homogéneo liofilizado de color blanco o blanquecino.

MEPACT está indicado en niños, adolescentes y adultos jóvenes para el tratamiento del osteosarcoma de alto grado resecable no metastásico después de una resección quirúrgica macroscópicamente completa. Se utiliza en combinación con quimioterapia postoperatoria combinada. Se han establecido la seguridad y la eficacia en estudios realizados en pacientes de 2 a 30 años tras la diagnosis inicial

El tratamiento con MEPACT debe ser iniciado y supervisado por médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del osteosarcoma.

Posología
La dosis recomendada de mifamurtida es de 2 mg/m2 de superficie corporal para todos los pacientes. Debe administrarse como terapia adyuvante después de la resección: durante las 12 primeras semanas se administrará dos veces por semana, con al menos 3 días de diferencia, y en las 24 semanas posteriores se administrará una vez a la semana, con un total de 48 infusiones en 36 semanas.

Pacientes pediátricos
Se han establecido la seguridad y la eficacia de MEPACT en niños a partir de 2 años. MEPACT no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años, debido a la ausencia de datos sobre la eficacia y la seguridad en este grupo de edad.

Pacientes de edad avanzada
Ninguno de los pacientes tratados en los estudios de osteosarcoma tenían 65 años o más y en el ensayo aleatorizado de fase III sólo se incluyeron pacientes hasta 30 años. En consecuencia, no se dispone de información suficiente para recomendar el uso de MEPACT en pacientes mayores de
30 años.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se ha estudiado formalmente la farmacocinética de la mifamurtida en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Debe actuarse con precaución con estos pacientes ya que no se dispone de información sobre el ajuste de la dosis.

Se recomienda la vigilancia continua de la función renal y hepática si se utiliza MEPACT una vez finalizada la quimioterapia, hasta que se complete todo el tratamiento.

Forma de administración
MEPACT debe reconstituirse, filtrarse mediante el filtro que se proporciona y diluirse mejor antes de su administración. La suspensión para perfusión reconstituida, filtrada y diluida es una suspensión liposomal opaca, homogénea, de color blanco a blanquecino, sin partículas visibles y sin espuma ni masas de lípidos.

Después de su reconstitución, el filtrado mediante el filtro proporcionado y la posterior disolución, MEPACT se administra por vía intravenosa durante un periodo de 1 hora.

MEPACT no debe administrarse mediante una inyección en bolo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso simultáneo con ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina.

Uso simultáneo con antiinflamatorios no esteroideos en altas dosis (AINE, inhibidores de la ciclooxigenasa)

Dificultad respiratoria
En pacientes con antecedentes de asma u otras enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, debe considerarse la administración de broncodilatadores con carácter profiláctico. Dos pacientes con asma preexistente desarrollaron dificultad respiratoria leve o moderada asociada al
tratamiento. Si se produce una reacción respiratoria grave, se debe interrumpir la administración de MEPACT e iniciar el tratamiento apropiado.

Neutropenia
La administración de MEPACT se asoció frecuentemente con neutropenia transitoria, generalmente cuando se utilizó en combinación con quimioterapia. Deben vigilarse y controlarse adecuadamente los episodios de fiebre neutropénica. MEPACT puede administrarse durante períodos de neutropenia, pero la fiebre posterior atribuida al tratamiento debe vigilarse estrechamente. Cuando la fiebre o los escalofríos persistan durante más de 8 horas después de la administración de MEPACT debe tenerse en cuenta una posible sepsis.

Respuesta inflamatoria
La asociación de MEPACT con signos de respuesta inflamatoria pronunciada, incluidas pericarditis y pleuritis fue poco frecuente. Debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedades autoinmunes, inflamatorias y otras enfermedades relacionadas con el colágeno. Durante la administración de MEPACT, se debe vigilar a los pacientes para detectar signos o síntomas inusuales, como artritis o sinovitis, que puedan sugerir reacciones inflamatorias no controladas.

Trastornos cardiovasculares
Los pacientes con antecedentes de trombosis venosa, vasculitis o trastornos cardiovasculares inestables deben vigilarse estrechamente durante la administración de MEPACT. Si los síntomas persisten o empeoran, debe retrasarse o interrumpirse la administración. Se han dado casos de
hemorragia en animales con dosis muy altas. Estos efectos no son previsibles con la dosis recomendada; no obstante, se recomienda vigilar los parámetros de coagulación después de la primera dosis y después de varias dosis.

Reacciones alérgicas
Se han asociado reacciones alérgicas ocasionales con el tratamiento de MEPACT, como exantema, dificultad para respirar e hipertensión de Grado 4. Puede ser difícil distinguir las reacciones alérgicas de las respuestas inflamatorias exageradas, pero debe vigilarse a los pacientes para
detectar signos de reacciones alérgicas.

Toxicidad digestiva
Náuseas, vómitos y pérdida de apetito son reacciones adversas muy frecuentes de MEPACT. La toxicidad digestiva puede agravarse cuando MEPACT se utiliza en combinación con altas dosis de quimioterapia combinada y se ha asociado al uso creciente de nutrición parenteral.

Se han realizado estudios limitados de la interacción de MEPACT con quimioterapia. Aunque estos estudios no son concluyentes, no existen evidencias de que MEPACT interfiera con los efectos antitumorales de la quimioterapia o viceversa.

Se recomienda separar los horarios de administración de MEPACT y doxorrubicina u otros medicamentos lipofílicos cuando se utilizan en el mismo régimen quimioterapéutico.

El uso de MEPACT en combinación con ciclosporina u otros inhibidores de la calcineurina está contraindicado debido a su supuesto efecto sobre los macrófagos esplénicos y la función fagocítica mononuclear.

Asimismo, se ha demostrado in vitro que los AINE en altas dosis (inhibidores de la cicloxigenasa) pueden bloquear el efecto de activación de los macrófagos que tiene la mifamurtida liposomal. Por consiguiente, el uso de AINE en altas dosis está contraindicado.

Puesto que la mifamurtida actúa por estimulación del sistema inmune, debe evitarse el uso crónico o rutinario de los corticosteroides durante el tratamiento con MEPACT.

Los estudios de interacción in vitro demuestran que la mifamurtida liposomal y no liposomal no inhibe la actividad metabólica del citocromo P450 en microsomas hepáticos humanos agrupados.

La mifamurtida liposomal y no liposomal no induce la actividad metabólica o la transcripción del citocromo P450 en cultivos primarios de hepatocitos humanos recién aislados. Por lo tanto, no se espera que la mifamurtida interactúe con el metabolismo de sustancias que son sustratos hepáticos del citocromo P450.

En un amplio ensayo aleatorizado controlado, en el que se utilizó MEPACT administrado en la dosis recomendada y en combinación con otros medicamentos que producen toxicidad renal (cisplatino, ifosfamida) o hepática (metotrexato en altas dosis, ifosfamida) conocida, se observó que no se aumentó dicha toxicidad y no hubo necesidad de ajustar la dosis de mifamurtida.

Cada uno de los 248 pacientes tratados con MEPACT durante los ensayos en fase inicial con un solo grupo de pacientes que padecen cáncer muy avanzado experimentaron al menos un efecto adverso. Muchos de los efectos adversos notificados con más frecuencia, según se indica en la siguiente tabla resumen, se cree que están relacionados con el mecanismo de acción de la mifamurtida. La mayoría de los acontecimientos notificados fueron leves o moderados. Este perfil es parecido tanto cuando se resumen todos los estudios iniciales (n=248) como sólo en los studios en osteosarcoma (n=51). Es probable que se produjeran también efectos adversos en el ensayo aleatorizado extenso, pero no se registraron porque, en dicho ensayo, sólo se recogieron las reacciones adversas graves y potencialmente mortales.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con el sistema de clasificación de órganos y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según el siguiente convenio: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente
de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1. Reacciones adversas asociadas a MEPACT en ≥ 1/100 pacientes

Infecciones e infestaciones
Frecuentes: Sepsis, celulitis, nasofaringitis, infección del punto de inserción del catéter, infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario, faringitis, infección por Herpes simplex

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos)
Frecuentes: Dolor por cáncer

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes: Anemia
Frecuentes: Leucopenia, trombocitopenia, granulocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Muy frecuentes: Anorexia
Frecuentes: Deshidratación, hipopotasemia, disminución del apetito

Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Confusión, depresión, insomnio, ansiedad

Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes: Cefalea, mareo
Frecuentes: Parestesia, hipoestesia, temblor, somnolencia, letargia

Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa

Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: Vértigo, tinnitus, pérdida de audición

Trastornos cardíacos
Muy frecuentes: Taquicardia
Frecuentes: Cianosis, palpitaciones

Trastornos vasculares
Muy frecuentes: Hipertensión, hipotensión
Frecuentes: Flebitis, rubefacción, palidez

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy frecuentes: Disnea, taquipnea, tos
Frecuentes: Derrame pleural, disnea exacerbada, tos productiva, hemoptisis, sibilancias, epistaxia, disnea de esfuerzo, congestión sinusal, congestión nasal, dolor faringolaríngeo

Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: Vómitos, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas
Frecuentes: Dolor abdominal en la parte superior, dispepsia, distensión abdominal, dolor abdominal en la parte inferior

Trastornos hepatobiliares
Frecuentes: Dolor hepático

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes: Hiperhidrosis
Frecuentes: Exantema, prurito, eritema, alopecia, sequedad de piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes: Mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades
Frecuentes: Espasmos musculares, dolor de cuello, dolor de ingles, dolor de huesos, dolor de hombros, dolor de pared torácica, rigidez musculoesquelética

Trastornos renales y urinarios
Frecuentes: Hematuria, disuria, polaquiuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: Dismenorrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes: Fiebre, escalofríos, fatiga, hipotermia, dolor, malestar, astenia, dolor torácico
Frecuentes: Edema periférico, edema, inflamación de las mucosas, eritema en el lugar de perfusión, reacción en el lugar de perfusión, dolor en el lugar del catéter, malestar torácico, sensación de frío

Exploraciones
Frecuentes: Disminución de peso

Procedimientos médicos y quirúrgicos
Frecuentes: Dolor posterior al procedimiento

Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Se han notificado casos de anemia con más frecuencia cuando MEPACT se utiliza conjuntamente con agentes quimioterapéuticos. En un ensayo controlado aleatorizado, la incidencia de cáncer mieloide (leucemia mieloide aguda/síndrome mielodisplásico) fue la misma en los pacientes que
recibieron MEPACT más quimioterapia que en los pacientes que recibieron únicamente quimioterapia (en torno al 2,5%).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
La anorexia (21%) fue un trastorno notificado con mucha frecuencia en ensayos realizados con MEPACT en pacientes con cáncer en estado terminal.

Trastornos del sistema nervioso
Al igual que con otros síntomas generalizados, los trastornos más frecuentes del sistema nervioso fueron cefalea (50%) y mareo (17%).

Trastornos del oído y del laberinto
Aunque la pérdida auditiva puede atribuirse a la quimioterapia ototóxica, como cisplatino, no está claro si MEPACT junto con quimioterapia combinada puede aumentar la pérdida auditiva. Se observó un porcentaje superior de pérdida de audición objetiva y subjetiva en pacientes que
recibieron MEPACT y quimioterapia (12 % y 7%, respectivamente) en el ensayo de fase III en comparación con los pacientes que recibieron sólo
quimioterapia (7% y 1%). Todos los pacientes recibieron una dosis total de cisplatino de 480 mg/m2 como parte de su régimen de quimioterapia de inducción (neoadyuvante) y/o de mantenimiento (adyuvante).

Trastornos cardiacos y vasculares
En ensayos no controlados de MEPACT se notificaron con frecuencia taquicardia leve o moderada (50%), hipertensión (26%) e hipotensión (29%). En los ensayos iniciales se notificó un incidente grave de trombosis subaguda, pero no se relacionó con MEPACT ningún acontecimiento cardiaco
grave en un ensayo extenso aleatorizado controlado.

Trastornos respiratorios
Los trastornos respiratorios, entre ellos disnea (21%), tos (18%) y taquipnea (13%) se notificaron con mucha frecuencia, y dos pacientes con antecedentes de asma presentaron dificultad respiratoria leve o moderada asociada al tratamiento con MEPACT en un ensayo en fase II.

Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales se asociaron frecuentemente con la administración de MEPACT, entre ellos náuseas (57%) y vómitos (44%) en casi la mitad de los pacientes, estreñimiento (17%), diarrea (13%) y dolor abdominal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
La hiperhidrosis (11%) fue muy común en pacientes que recibieron MEPACT en ensayos no controlados.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
El dolor de poca intensidad fue frecuente en pacientes que recibieron MEPACT, por ejemplo mialgia (31%), dolor de espalda (15%), dolor de extremidades (12%) y artralgia (10%).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
La mayoría de los pacientes experimentaron escalofríos (89%), fiebre (85%) y fatiga (53%). Estos efectos suelen ser leves o moderados, de naturaleza transitoria y generalmente responden a tratamiento paliativo (por ejemplo, paracetamol en caso de fiebre). Otros síntomas generalizados
que suelen ser leves o moderados y muy frecuentes son hipotermia (23%), malestar general (13%), dolor (15%), astenia (13%) y dolor torácico (11%). Efectos como edema, malestar torácico, reacciones locales en el lugar de perfusión o del catéter y "sensación de frío" se notificaron con menos frecuencia en esos pacientes, casi todos ellos con cáncer en fase terminal.

Exploraciones
La elevación de los niveles de urea y creatinina en sangre se asociaron al uso de MEPACT en un paciente con osteosarcoma.

Takeda

22 September 2010