Otros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AX06

rivaroxaban

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de rivaroxaban. Excipiente(s): Cada comprimido recubierto con película de 20 mg contiene 22,9 mg de lactosa monohidrato

Comprimido recubierto con película (comprimido). Comprimidos de color pardo rojizo, redondos y biconvexos (6 mm de diámetro y 9 mm de radio de curvatura), con la cruz de BAYER en una cara, y “20” y un triángulo en la otra cara.

Prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no
valvular, con uno o más factores de riesgo, como por ejemplo, insuficiencia cardiaca congestiva,
hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus o ataque isquémico transitorio previos.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y prevención de la TVP recurrente y de la
embolia pulmonar (EP) después de una TVP aguda en pacientes adultos.

Posología
Prevención del ictus y de la embolia sistémica
La dosis recomendada es de 20 mg de rivaroxaban una vez al día, que es también la dosis máxima
recomendada.

El tratamiento con Xarelto debe continuarse a largo plazo siempre que el beneficio de la prevención
del ictus y de la embolia sistémica sea superior al riesgo de hemorragia.

Si se olvida una dosis, el paciente debe tomar inmediatamente Xarelto y seguir al día siguiente con la
dosis de una vez al día recomendada. La dosis no debe duplicarse en el mismo día para compensar una
dosis olvidada.

Tratamiento de la TVP y prevención de la TVP recurrente y de la EP
La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP aguda es de 15 mg dos veces al día,
durante las tres primeras semanas, seguida de 20 mg una vez al día para el tratamiento continuado así
como para la prevención de la TVP recurrente y de la EP, según se indica en la tabla siguiente.

La duración del tratamiento debe individualizarse después de una evaluación minuciosa del beneficio
del tratamiento frente al riesgo de hemorragia. La duración corta del tratamiento
(3 meses) debe basarse en factores de riesgo transitorios (p.ej. cirugía reciente, traumatismo,
inmovilización) y las duraciones más largas deben basarse en factores de riesgo permanente o TVP
idiopática. La experiencia con Xarelto en esta indicación durante más de 12 meses es limitada.
Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de 15 mg dos veces al día (días 1 a 21),
éste deberá tomar inmediatamente Xarelto para garantizar una toma de 30 mg de Xarelto al día. En
este caso, se pueden tomar dos comprimidos de 15 mg a la vez y al día siguiente se deberá seguir con
la pauta habitual recomendada de 15 mg dos veces al día.
Si el paciente olvida una dosis durante la fase de tratamiento de una vez al día (día 22 en adelante),
deberá tomar inmediatamente Xarelto, y seguir al día siguiente con la pauta recomendada de una vez
al día. La dosis no deberá duplicarse en el mismo día para compensar una dosis olvidada.

Cambio de tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) a Xarelto
En el caso de pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica, deberá
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
sea ≤ 3,0.
En el caso de pacientes tratados por TVP y en la prevención de TVP recurrente y EP, deberá
interrumpirse el tratamiento con AVK e iniciarse el tratamiento con Xarelto cuando el valor del INR
sea ≤ 2,5.
Al cambiar el tratamiento con AVK a Xarelto, los valores de INR del paciente estarán falsamente
elevados después de la toma de Xarelto. El INR no es un parámetro válido para medir la actividad
anticoagulante de Xarelto, por lo que no debe utilizarse.

Cambio de tratamiento con Xarelto a AVK
Existe la posibilidad de una incorrecta anticoagulación durante la transición de Xarelto a AVK.
Deberá garantizarse una anticoagulación adecuada y continua durante cualquier transición a un
anticoagulante alternativo. Debe señalarse que Xarelto puede contribuir a un aumento del INR.
En los pacientes que cambien de Xarelto a AVK, estos tratamientos deben administrarse
simultáneamente hasta que el INR sea ≥ 2,0. Durante los dos primeros días del periodo de cambio, se
utilizará la dosis inicial estándar de AVK en función de los resultados del INR. Mientras los pacientes
están bajo tratamiento con Xarelto y AVK el INR puede determinarse a partir de las 24 horas que
siguen a la dosis de Xarelto y siempre antes de la siguiente dosis. Una vez interrumpido el tratamiento
con Xarelto, el INR puede determinarse con fiabilidad pasadas 24 horas de la última dosis.

Cambio de tratamiento con anticoagulante parenteral a Xarelto
Los pacientes que están recibiendo un anticoagulante por vía parenteral, deben iniciar el tratamiento
con Xarelto de 0 a 2 horas antes de la siguiente administración programada del medicamento por vía
parenteral (p. ej., heparina de bajo peso molecular). En el caso de un anticoagulante parenteral
administrado por perfusión contínua (p. ej., heparina no fraccionada intravenosa) Xarelto deberá
administrarse en el momento de la suspensión del anticoagulante parenteral.

Cambio de tratamiento con Xarelto a anticoagulante parenteral
La primera dosis de anticoagulante parenteral debe administrarse en el momento en que se tomaría la
siguiente dosis de Xarelto.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal
No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de
50 a 80 ml/min).
En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 49 ml/min) o grave
(aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min) se recomiendan las siguientes pautas posológicas:

- Para la prevención del ictus y de la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no
valvular, la dosis recomendada es de 15 mg una vez al día.
- Para el tratamiento de la TVP, y la prevención de TVP recurrente y EP se debe tratar a los
pacientes con 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas. Después, la dosis
recomendada es de 15 mg una vez al día, en base al modelo farmacocinético.

Los limitados datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de
15 a 29 ml/min) indican que las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban aumentan
significativamente. Por lo tanto, Xarelto debe usarse con precaución en estos pacientes. No se
recomienda su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min.

Insuficiencia hepática
Xarelto está contraindicado en pacientes con hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo
clínicamente relevante de hemorragia incluidos los pacientes cirróticos con Child Pugh B y C.

Pacientes de edad avanzada
No se requiere ajuste de dosis.

Peso corporal
No se requiere ajuste de dosis.

Sexo
No se requiere ajuste de dosis.

Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xarelto en niños de 0 a 18 años, ya que no hay datos
disponibles. Por lo tanto, no se recomienda su uso en niños menores de 18 años.

Forma de administración
Uso oral. Los comprimidos deben administrarse con alimentos.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Hemorragia activa clínicamente significativa.
Hepatopatía asociada a coagulopatía y con riesgo clínicamente relevante de hemorragia, incluidos los
pacientes cirróticos con Child Pugh B y C.
Embarazo y lactancia

Durante todo el periodo de tratamiento se recomienda una estrecha monitorización clínica del
paciente, en línea con la práctica de anticoagulación

Riesgo de hemorragia
En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia hemorragias a nivel de mucosas (p.ej.
epistaxis, gingival, gastrointestinal, génito-urinaria) y anemia en los pacientes que recibían
rivaroxaban a largo plazo respecto a los que recibían tratamiento con AVK. Por ello, además de un
seguimiento clínico adecuado, las determinaciones de hemoglobina y hematocrito podrían ser útiles
para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

Varios subgrupos de pacientes, como se explica posteriormente, presentan un mayor riesgo de
hemorragia. En estos pacientes se debe vigilar cuidadosamente la presencia de signos y síntomas de
complicaciones hemorrágicas y de anemia después del inicio del tratamiento.

Cualquier disminución inexplicada de los niveles de hemoglobina o de la presión arterial requerirá la
búsqueda de una zona de sangrado.

Insuficiencia renal
En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), las
concentraciones plasmáticas de rivaroxaban podrían aumentar de forma significativa (en promedio,
1,6 veces), lo que conllevaría un aumento del riesgo de hemorragia. Xarelto debe utilizarse con
precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina de 15 a 29 ml/min. No se recomienda el uso
en pacientes con un aclaramiento de creatinina < 15 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). Xarelto debe
usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y que reciben de forma concomitante otros
tratamientos que actúen como inhibidores potentes del CYP3A4 (p.ej., claritromicina, telitromicina)
ya que el modelo farmacocinético muestra un incremento de las concentraciones de rivaroxaban en
estos pacientes.

Interacción con otros medicamentos
No se recomienda utilizar Xarelto en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol) o inhibidores de la
proteasa del VIH (p. ej., ritonavir). Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de
la P-gp y por lo tanto pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban hasta un nivel
clínicamente relevante (en promedio, 2,6 veces), lo que puede llevar a un aumento del riesgo de
hemorragia.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con medicamentos que
afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), ácido acetilsalicílico,
inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos. Puede considerarse el uso de un
tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes con riesgo de enfermedad gastrointestinal
ulcerosa.

Otros factores de riesgo hemorrágico
Al igual que con otros agentes antitrombóticos, rivaroxaban deberá emplearse con precaución en
pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, tales como:

• trastornos de la coagulación, congénitos o adquiridos
• hipertensión arterial grave no controlada
• enfermedad ulcerosa gastrointestinal activa
• úlcera gastrointestinal reciente
• retinopatía vascular
• hemorragia intracraneal o intracerebral reciente
• anomalías vasculares intramedulares o intracerebrales
• cirugía cerebral, espinal u oftálmica reciente
• bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar

Pacientes con prótesis valvulares
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Xarelto en pacientes con prótesis valvulares cardiacas;
por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto 20 mg (15 mg en los pacientes con insuficiencia
renal moderada o grave) proporciona una anticoagulación adecuada en esta población. No se
recomienda el tratamiento con Xarelto en estos pacientes.

Pacientes con embolia pulmonar aguda
No se recomienda Xarelto en el tratamiento de la embolia pulmonar aguda.
Recomendaciones posológicas antes y después de procedimientos invasivos y de intervenciones
quirúrgicas
Si es necesario realizar un procedimiento invasivo o una intervención quirúrgica, se interrumpirá la
administración de Xarelto por lo menos 24 horas antes de la intervención, si es posible y basándose en
el criterio clínico del médico.

Si la intervención no puede retrasarse, debe evaluarse el aumento del riesgo de hemorragia frente a la
urgencia de la intervención.

Debe reiniciarse lo más pronto posible la administración de Xarelto después del procedimiento
invasivo o intervención quirúrgica, siempre que la situación clínica lo permita y se haya establecido
una hemostasia adecuada.

Información acerca de los excipientes
Xarelto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia de lactasa
de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Inhibidores del CYP3A4 y de la P-gp
La administración concomitante de rivaroxaban con ketoconazol (400 mg una vez al día) o ritonavir
(600 mg dos veces al día) produjo un aumento de 2,6 veces / 2,5 veces del AUC media de rivaroxaban,
y un aumento de 1,7 veces / 1,6 veces de la Cmax media de rivaroxaban, con aumentos significativos de
los efectos farmacodinámicos, lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto, no se
recomienda el uso de Xarelto en pacientes que reciban tratamiento sistémico concomitante con
antimicóticos azólicos como ketoconazol, itraconazol, voriconazol y posaconazol o con inhibidores de
la proteasa del VIH. Estos principios activos son inhibidores potentes del CYP3A4 y de la P-gp.

Las sustancias activas que inhiben intensamente sólo una de las vías de eliminación de rivaroxaban, el
CYP3A4 o la P-gp, pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxaban en menor grado.
La claritromicina (500 mg dos veces al día), por ejemplo, considerada un potente inhibidor del
CYP3A4 y un inhibidor débil a moderado de la P-gp, produjo un aumento de 1,5 veces del AUC
media de rivaroxaban y un aumento de 1,4 veces de la Cmax. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

La eritromicina (500 mg tres veces al día), que inhibe moderadamente el CYP3A4 y la P-gp, produjo
un aumento de 1,3 veces del AUC y de la Cmax medias de rivaroxaban. Este aumento no se considera
clínicamente relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado un inhibidor moderado del CYP3A4, produjo un
aumento de 1,4 veces del AUC media de rivaroxaban y un aumento de 1,3 veces de la Cmax media.
Este aumento no se consideró clínicamente relevante.

Dada la limitada información clínica disponible con dronedarona, debería evitarse la administración
concomitante con rivaroxaban.

Anticoagulantes
Después de la administración combinada de enoxaparina (dosis única de 40 mg) con rivaroxaban
(dosis única de 10 mg), se observó un efecto aditivo sobre la actividad anti-factor Xa, sin efectos
adicionales en las pruebas de coagulación (TP, TTPa). La enoxaparina no afectó a las propiedades
farmacocinéticas de rivaroxaban.

Debido al aumento del riesgo de hemorragia, se debe tener precaución si los pacientes reciben
tratamiento concomitante con cualquier otro anticoagulante.

AINEs e inhibidores de la agregación plaquetaria
No se observó una prolongación clínicamente relevante del tiempo de sangrado después de la
administración concomitante de rivaroxaban (15 mg) y 500 mg de naproxeno. No obstante, algunas
personas pueden tener una respuesta farmacodinámica más pronunciada.

No se observó ninguna interacción farmacocinética ni farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con 500 mg de ácido acetilsalicílico.

El clopidogrel (dosis de carga de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg) no mostró
ninguna interacción farmacocinética con rivaroxaban (15 mg); sin embargo, se observó un aumento
del tiempo de sangrado en un subgrupo de pacientes, que no se correlacionó con la agregación
plaquetaria, las concentraciones de P-selectina o los receptores GPIIb/IIIa.

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con AINEs (incluyendo
ácido acetilsalicílico) e inhibidores de la agregación plaquetaria, ya que estos medicamentos
aumentan, de por sí, el riesgo de hemorragia.

Warfarina
Los cambios de tratamiento con warfarina (INR de 2,0 a 3,0), un antagonista de la vitamina K, a
rivaroxaban (20 mg) o de rivaroxaban (20 mg) a warfarina (INR de 2,0 a 3,0) aumentaron el tiempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma importante (pueden observarse valores individuales del INR
de hasta 12), mientras que los efectos sobre el TTPa, la inhibición de la actividad del factor Xa y el
potencial de trombina endógena (PTE) fueron aditivos.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de rivaroxaban durante el periodo de cambio de
tratamiento, puede utilizarse la actividad anti-factor Xa, PiCT y Heptest, ya que la warfarina no afecta
a estas pruebas. Al cuarto día tras la última dosis de warfarina, todas las pruebas (incluyendo TP,
TTPa, inhibición de la actividad del factor Xa y PTE) reflejaron únicamente el efecto de rivaroxaban.

Si se desea medir los efectos farmacodinámicos de warfarina durante el periodo de cambio de
tratamiento, se puede usar la determinación del INR en la Ctrough de rivaroxaban (24 horas después de
su anterior administración), ya que rivaroxaban afecta mínimamente a esta prueba en este punto.

No se observó ninguna interacción farmacocinética entre warfarina y rivaroxaban.

Inductores del CYP3A4
La administración concomitante de rivaroxaban con rifampicina, un potente inductor del CYP3A4,
produjo una disminución aproximada del 50% del AUC media de rivaroxaban, con disminuciones
paralelas de sus efectos farmacodinámicos. El uso concomitante de rivaroxaban con otros inductores
potentes del CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o la hierba de San Juan)
también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxaban. Los inductores
potentes del CYP3A4 deben administrarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes
No se observó ninguna interacción farmacocinética o farmacodinámica clínicamente significativa
cuando se administró rivaroxaban concomitantemente con midazolam (sustrato del CYP3A4),
digoxina (sustrato de la P-gp), atorvastatina (sustrato del CYP3A4 y de la P-gp) u omeprazol
(inhibidor de la bomba de protones). Rivaroxaban no inhibe ni induce ninguna isoforma mayor del
CYP, como el CYP3A4.

Parámetros de laboratorio
Los parámetros de la coagulación (p. ej. TP, TTPa, HepTest) se ven afectados de la forma esperada
debido al mecanismo de acción de rivaroxaban.

Resumen del perfil de seguridad
Se ha evaluado la seguridad de rivaroxaban en ocho ensayos clínicos de fase III, que incluyeron
16.041 pacientes expuestos a rivaroxaban (ver la tabla 1).

Tabla 1. Número de pacientes estudiados, dosis máxima diaria y duración del tratamiento en los
estudios de fase III.

*Pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban.

En total, se notificó la aparición de acontecimientos adversos en aproximadamente un 73% de los
pacientes expuestos por lo menos a una dosis de rivaroxaban. Aproximadamente el 24% de los
pacientes sufrieron acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el tratamiento, según
la evaluación de los investigadores. En los pacientes tratados con Xarelto 10 mg sometidos a cirugía
electiva de reemplazo de cadera o rodilla se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente
un 6,8% de los pacientes y se produjo anemia en aproximadamente un 5,9% de los pacientes. En los
pacientes tratados con Xarelto 15 mg dos veces al día y después Xarelto 20 mg una vez al día para el
tratamiento de la TVP, o con Xarelto 20 mg una vez al día para la prevención de la TVP recurrente y
de la EP, se produjeron episodios hemorrágicos en aproximadamente un 22,7% de los pacientes, y
anemia en aproximadamente un 1,8% de los pacientes. En los pacientes tratados para la prevención del
ictus y de la embolia sistémica, se notificó hemorragia de cualquier tipo o gravedad, con una tasa de
28 por cada 100 paciente-años, y anemia con una tasa de 2,5 por cada 10 paciente-años.

Tabla de reacciones adversas
Las frecuencias de las reacciones adversas notificadas con Xarelto se resumen en la tabla 2, según la
clasificación por órganos y sistemas (convención MedDRA) y según las frecuencias.
Las frecuencias se definen como:
Frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10)
Poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100)
Raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000)
No conocida: no puede calcularse a partir de los datos disponibles.

Tabla 2. Todas las reacciones adversas observadas con el tratamiento y notificadas en los
estudios de fase III (prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes adultos
sometidos a cirugía electiva de reemplazo de cadera o rodilla; tratamiento de la TVP,
prevención de la TVP recurrente y de la EP; prevención del ictus y de la embolia sistémica en
pacientes con fibrilación auricular no valvular).

A: observado en la prevención del TEV; B: observado en el tratamiento de la TVP como muy
frecuente en mujeres < 55 años.
*) Estas reacciones se produjeron en otros estudios clínicos distintos de los ensayos de Fase III en
pacientes sometidos a una intervención de cirugía ortopédica mayor de las extremidades
inferiores, en pacientes tratados por una TVP y para la prevención de la TVP recurrente y de
la EP, o en pacientes tratados para la prevención del ictus y de la embolia sistémica.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Debido a su mecanismo de acción farmacológica, el uso de Xarelto puede asociarse a un incremento
del riesgo de hemorragia oculta o manifiesta en cualquier tejido u órgano, que puede dar lugar a una
anemia posthemorrágica. Los signos, síntomas y gravedad (incluido un posible desenlace mortal)
variarán según la localización y el grado o la extensión de la hemorragia, la anemia o ambas.

En los ensayos clínicos se observaron con más frecuencia
hemorragias a nivel de mucosas (p.ej. epistaxis, gingival, gastrointestinal, genito-urinaria) y anemia en
los pacientes que recibían rivaroxaban a largo plazo con respecto a los que recibían tratamiento con
AVK. Por ello, además de un adecuado seguimiento clínico, las determinaciones de hemoglobina y
hematocrito podrían ser útiles para detectar hemorragias ocultas cuando se considere apropiado.

El riesgo de hemorragia puede estar aumentado en ciertos grupos de pacientes, como por ejemplo, en
pacientes con hipertensión arterial grave no controlada y/o en tratamiento concomitante con
medicamentos que afecten a la hemostasia.

El sangrado menstrual puede aumentarse y/o prolongarse. Las complicaciones hemorrágicas pueden presentarse
como debilidad, palidez, mareos, cefalea o tumefacción inexplicada, disnea o “shock” de causa
desconocida. En algunos casos, a consecuencia de la anemia, se han observado síntomas de isquemia
cardíaca, como dolor torácico o angina de pecho.
Se han notificado complicaciones conocidas, secundarias a hemorragia intensa, como el síndrome
compartimental e insuficiencia renal debida a hipoperfusión. Por lo tanto deberá tenerse en cuenta la
posibilidad de hemorragia al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado.

Bayer Pharma AG

Bayer Pharma AG

03 February 2012