Andre antitrombotiske midler, ATC-kode: B01AX06

rivaroxaban

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg rivaroksaban. Hjelpestoff(er): Hver 20 mg filmdrasjerte tablett inneholder 22,9 mg laktosemonohydrat

Tablett, filmdrasjert (tablett). Brunrøde, runde bikonvekse tabletter (diameter 6 mm, krumningsradius 9 mm) merket med BAYER-korset på den ene siden og ”20” og en trekant på den andre.

Forebygging av slag og systemisk emboli hos voksne pasienter med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med én
eller flere risikofaktorer, slik som kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, alder ≥75 år, diabetes mellitus,
tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall.
Behandling av dyp venetrombose (DVT), og forebygging av tilbakevendende DVT og lungeemboli (LE)
etter akutt DVT hos voksne.

Dosering
Forebygging av slag og systemisk emboli
Anbefalt dose er 20 mg én gang daglig. Dette er også anbefalt maksimal dose.

Behandling med Xarelto bør pågå over lengre tid forutsatt at fordeler ved forebygging av slag og systemisk
emboli er større enn risikoen for blødninger (se pkt. 4.4).

Dersom en dose glemmes bør pasienten ta Xarelto umiddelbart og fortsette neste dag som anbefalt med én
daglig dose. Dobbel dose skal ikke tas i løpet av én og samme dag som erstatning for en glemt dose.

Behandling av DVT og forebygging av tilbakevendende DVT og LE
Anbefalt dose ved oppstart av behandling av akutt DVT er 15 mg to ganger daglig de første 3 ukene, deretter
20 mg én gang daglig ved fortsatt behandling og forebygging av tilbakevendende DVT og LE som vist i
tabellen nedenfor.

Behandlingens varighet bør bestemmes individuelt etter nøye vurdering av behandlingens nytte veid mot
risiko for blødninger. Kort behandlingsvarighet (3 måneder) bør baseres på forbigående
risikofaktorer (f.eks. nylig utført kirurgi, trauma, immobilisering), og lengre behandlingsvarighet bør baseres
på permanente risikofaktorer eller idiopatisk DVT. Erfaring med Xarelto for denne indikasjonen i mer enn
12 måneder er begrenset.

Dersom en dose glemmes i fasen med 15 mg to ganger daglig (dag 1–21) bør pasienten ta Xarelto
umiddelbart for å sikre inntaket på 30 mg Xarelto per dag. I dette tilfellet kan to 15 mg tabletter tas samtidig.
Neste dag bør pasienten fortsette som anbefalt med 15 mg to ganger daglig.

Dersom en dose glemmes i fasen med administrering én gang daglig (dag 22 og videre) bør pasienten ta
Xarelto umiddelbart, og neste dag fortsette som anbefalt med én daglig dose. Dobbel dose skal ikke tas i
løpet av én og samme dag som erstatning for en glemt dose.

Overgang fra vitamin K-antagonister (VKA) til Xarelto
Ved forebyggende behandling av slag og systemisk emboli bør VKA-behandling avbrytes og behandling
med Xarelto initieres når INR er ≤3,0.
Ved behandling av DVT og forebyggende behandling av tilbakevendende DVT og LE bør VKA-behandling
avbrytes og behandling med Xarelto initieres når INR er ≤2,5.
INR-verdier viser falsk økning etter inntak av Xarelto når pasienter går over fra VKA til Xarelto. INR er ikke
egnet til å måle antikoagulerende aktivitet for Xarelto og bør derfor ikke brukes.

Overgang fra Xarelto til vitamin K-antagonister (VKA)
Ved overgang fra Xarelto til VKA kan utilstrekkelig antikoagulering oppstå. Vedvarende tilstrekkelig
antikoagulering bør sikres ved enhver overføring til en alternativ antikoagulant. Merk at Xarelto kan bidra til
økt INR.
Ved overgang fra Xarelto til VKA, bør VKA gis samtidig inntil INR er ≥2,0. I de første to dagene i
overgangsperioden bør standard initiell VKA-dosering benyttes, etterfulgt av VKA-dosering i henhold til
INR-testing. Mens pasientene bruker både Xarelto og VKA bør INR ikke testes tidligere enn 24 timer etter
forrige dose, men før neste dose med Xarelto. Så snart Xarelto er seponert kan pålitelig INR-testing utføres
minst 24 timer etter den siste dosen.

Overgang fra parenterale antikoagulanter til Xarelto
Pasienter som samtidig får en parenteral antikoagulant, bør få Xarelto 0–2 timer før neste planlagte
administrering av det parenterale legemidlet (f.eks. lavmolekylært heparin) eller når et kontinuerlig
administrert parenteralt legemiddel seponeres (f.eks. intravenøs ufraksjonert heparin).

Overgang fra Xarelto til parenterale antikoagulanter
Gi den første dosen med parenteral antikoagulant når det er tid for neste dose med Xarelto.

Spesielle populasjoner

Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
50–80 ml/minutt).
Til pasienter med moderat (kreatininclearance 30–49 ml/minutt) eller alvorlig (kreatininclearance
15–29 ml/minutt) nedsatt nyrefunksjon gjelder følgende doseringsanbefalinger:
- Til forebygging av slag og systemisk emboli hos pasienter med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer er
anbefalt dose 15 mg én gang daglig
- Til behandling av DVT og forebygging av tilbakevendende DVT og LE: Pasienter bør behandles med
15 mg to ganger daglig i de 3 første ukene. Deretter er anbefalt dose 15 mg én gang daglig, basert på
farmakokinetisk modellering.
Begrensede kliniske data fra pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
15–29 ml/minutt) indikerer at plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban er signifikant forhøyet, og Xarelto
skal derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene. Bruk hos pasienter med kreatininclearance
<15 ml/minutt anbefales ikke

Nedsatt leverfunksjon
Xarelto er kontraindisert hos pasienter med leversykdom forbundet med koagulopati og klinisk relevant
blødningsrisiko, inkludert cirrhosepasienter med Child Pugh B og C.

Eldre
Ingen dosejustering.

Kroppsvekt
Ingen dosejustering.

Kjønn
Ingen dosejustering.

Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Xarelto hos barn i alderen 0–18 år har ikke blitt fastslått. Det finnes ingen
tilgjengelige data. Xarelto anbefales derfor ikke til barn under 18 år.

Administrasjonsmåte
Til oral bruk. Tablettene skal tas sammen med mat.

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene.
Klinisk signifikant aktiv blødning.
Leversykdom assosiert med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko.
Graviditet og amming

Blødningsrisiko
Flere undergrupper av pasienter, som beskrevet nedenfor, har økt blødningsrisiko. Disse pasientene må
overvåkes nøye med tanke på blødningskomplikasjoner etter at behandlingen er startet. Dette kan gjøres ved
regelmessig klinisk undersøkelse av pasientene, nøye observasjon av operasjonssåret med ev. drenasje og
regelmessig måling av hemoglobin.
Uforklarlige fall i hemoglobinnivået eller blodtrykket må undersøkes med tanke på å lokalisere blødningen.

Nedsatt nyrefunksjon
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 ml/min) kan plasmanivået av
rivaroksaban være signifikant forhøyet, noe som kan føre til økt blødningsrisiko. Bruk hos pasienter med
kreatininclearance < 15 ml/min anbefales ikke. Xarelto må brukes med forsiktighet hos pasienter med
kreatininclearance 15 - 29 ml/min. Xarelto må brukes med forsiktighet hos pasienter med
moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 - 49 ml/min) som samtidig får andre legemidler som gir
økning i plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban.

Nedsatt leverfunksjon
Plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban kan bli signifikant forhøyet hos cirrhosepasienter med moderat
nedsatt leverfunksjon (klassifisert som Child Pugh-B), noe som kan gi økt blødningsrisiko. Xarelto er
kontraindisert hos pasienter med leversykdom assosiert med koagulopati og klinisk relevant blødningsrisiko.
Xarelto kan brukes med forsiktighet hos cirrhosepasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh-
B) dersom det ikke er assosiert med koagulopati.

Interaksjon med andre legemidler
Xarelto anbefales ikke brukt hos pasienter som samtidig får systemisk behandling med azol-antimykotika
(som ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol) eller HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir).
Disse virkestoffene er kraftige hemmere av både CYP3A4 og P-gp og kan derfor føre til en klinisk relevant
økning i plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban, og dermed økt blødningsrisiko.
Flukonazol forventes å ha mindre effekt på rivaroksaban og kan med forsiktighet gis samtidig.

Det må utvises forsiktighet ved samtidig behandling med legemidler som påvirker hemostasen, for eksempel
ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID), acetylsalisylsyre, blodplateaggregasjonshemmere eller
andre antitrombotiske midler. Til pasienter som har risiko for ulcerøs gastrointestinal sykdom kan passende
profylaktisk behandling vurderes.

Andre risikofaktorer for blødning
Som med andre antitrombotiske midler må rivaroksaban brukes med forsiktighet hos pasienter med økt
blødningsrisiko, for eksempel ved:

• kongenitale eller ervervede blødningsforstyrrelser
• ukontrollert, alvorlig arteriell hypertensjon
• aktiv ulcerøs gastrointestinal sykdom
• nylig gastrointestinal ulcussykdom
• vaskulær retinopati
• nylig intrakraniell eller intracerebral blødning
• intraspinale eller intracerebrale vaskulære abnormaliter
• nylige kirurgiske inngrep i hjerne, ryggrad eller øyeregion.

Hoftefrakturkirurgi
Effekt og sikkerhet ved rivaroksaban hos pasienter som gjennomgår hoftefrakturkirurgi, er ikke undersøkt i
kliniske studier. Bruk av rivaroksaban anbefales derfor ikke hos disse pasientene.

Spinal-/epiduralanestesi eller -punksjon
Når neuroaksial anestesi (spinal-/epiduralanestesi) eller spinal-/epiduralpunksjon brukes, har pasienter som
behandles med antitrombotiske midler til forebygging av tromboemboliske komplikasjoner, risiko for å
utvikle epiduralt eller spinalt hematom som kan føre til langvarig eller permanent lammelse. Risikoen for
dette kan øke ved postoperativ bruk av permanente epiduralkatetre eller samtidig bruk av legemidler som
påvirker hemostasen. Risikoen kan også øke ved traumatisk eller gjentatt epidural- eller spinalpunksjon.
Pasientene må overvåkes nøye med tanke på tegn og symptomer på nedsatt nevrologisk funksjon (f.eks.
nummenhet eller svakhet i bena, tarm- eller blæredysfunksjon). Hvis nevrologisk utfall oppdages, er rask
diagnostisering og behandling nødvendig. Før neuroaksial intervensjon må legen veie de potensielle
fordelene opp mot risikoene hos antikoagulerte pasienter og hos pasienter som skal antikoaguleres for
tromboseprofylakse.
Et epiduralkateter må ikke fjernes før det har gått 18 timer etter siste dose av rivaroksaban. Den neste
rivaroksabandosen må ikke gis før det har gått 6 timer etter at kateteret er fjernet.
Hvis traumatisk punksjon skjer, må administrering av rivaroksaban utsettes i 24 timer.

Interaksjon med indusere av CYP3A4
Samtidig bruk av rivaroksaban og sterke indusere av CYP3A4 (f.eks. rifampicin, fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital eller johannesurt) kan redusere plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban. Forsiktighet skal
utvises ved samtidig bruk av sterke indusere av CYP3A4.

Informasjon om hjelpestoffer
Xarelto inneholder laktose. Pasienter med sjeldne, arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell
form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta
dette legemidlet.

CYP3A4- og P-gp-hemmere
Samtidig administrering av rivaroksaban og ketokonazol (400 mg én gang daglig) eller ritonavir
(600 mg 2 ganger daglig) økte rivaroksabans gjennomsnittlige AUC 2,6/2,5 ganger, og økte rivaroksabans
gjennomsnittlige Cmax 1,7/1,6 ganger med signifikante økninger i farmakodynamiske effekter, noe som kan
føre til økt blødningsrisiko. Xarelto anbefales derfor ikke brukt hos pasienter som samtidig får systemisk
behandling med azol-antimykotika som ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol og posakonazol eller HIV5
proteasehemmere. Disse virkestoffene er sterke hemmere av både CYP3A4 og P-gp. Flukonazol
kan forventes å ha mindre effekt på rivaroksaban og kan med forsiktighet gis samtidig.

Virkestoff som er sterke hemmere av bare én av rivaroksabans eliminasjonsveier, enten CYP3A4 eller P-gp,
forventes å øke plasmakonsentrasjonen av rivaroksaban i mindre grad. Klaritromycin (500 mg 2 ganger
daglig) for eksempel, vurdert som en sterk hemmer av CYP3A og en moderat hemmer av P-gp, førte til 1,5
gangers økning i gjennomsnittlig AUC for rivaroksaban og en 1,4 ganger økning i Cmax. Denne økningen
anses ikke som klinisk relevant.

Erytromycin (500 mg 3 ganger daglig), som er en moderat hemmer av CYP3A4 og P-gp, økte rivaroksabans
gjennomsnittlige AUC og Cmax 1,3 ganger. Denne økningen anses ikke klinisk relevant.

Antikoagulantia
Etter kombinert administrering av enoksaparin (40 mg enkeltdose) og rivaroksaban (10 mg enkeltdose), ble
det observert en additiv effekt på anti-faktor Xa-aktiviteten uten noen tilleggseffekter på koagulasjonsprøver
(PT, aPTT). Enoksaparin påvirket ikke rivaroksabans farmakokinetikk.
På grunn av den økte blødningsrisikoen må det utvises forsiktighet hvis pasienten samtidig behandles med
andre antikoagulantia.

NSAID/blodplateaggregasjonshemmere
Det er ikke sett klinisk relevant forlengelse av blødningstiden etter samtidig administrering av rivaroksaban
og 500 mg naproksen. Enkelte personer kan imidlertid ha en mer uttalt farmakodynamisk respons.
Det er ikke sett klinisk signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ved samtidig
behandling med rivaroksaban og 500 mg acetylsalisylsyre.
Klopidogrel (300 mg initialdose etterfulgt av 75 mg vedlikeholdsdose) viste ingen farmakokinetisk
interaksjon, men i en undergruppe av pasienter ble det observert en relevant økning i blødningstiden som
ikke var forbundet med blodplateaggregasjon, P-selektin- eller GPIIb/IIIa-reseptornivåer.
Det må utvises forsiktighet hvis pasienten samtidig behandles med NSAID (inkludert acetylsalisylsyre) og
blodplateaggregasjonshemmere, da disse legemidlene vanligvis øker blødningsrisikoen.

CYP3A4-indusere
Samtidig administrering av rivaroksaban og den sterke CYP3A4-induseren rifampicin førte til en reduksjon
på cirka 50 % i rivaroksabans gjennomsnittlige AUC, med parallelle reduksjoner i farmakodynamiske
effekter. Samtidig bruk av rivaroksaban og andre sterke CYP3A4-indusere (f.eks. fenytoin, karbamazepin,
fenobarbital eller johannesurt) kan også føre til redusert plasmakonsentrasjon av rivaroksaban. Forsiktighet
bør utvises ved samtidig bruk av sterke CYP3A4-indusere.

Annen samtidig behandling
Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske eller farmakodynamiske interaksjoner ble observert da
rivaroksaban ble gitt samtidig med midazolam (substrat for CYP3A4), digoksin (substrat for P-gp) eller
atorvastatin (substrat for CYP3A4 og P-gp). Rivaroksaban verken hemmer eller induserer viktige CYPisoformer
som CYP3A4.
Ingen klinisk relevant interaksjon med mat er observert.

Laboratorieparametere
Koagulasjonsparametere (f.eks. PT, aPTT, HepTest) påvirkes som forventet i henhold til rivaroksabans
virkningsmekanisme.

ammendrag av sikkerhetsprofilen
Sikkerheten til rivaroksaban 10 mg er evaluert i fire fase III-studier (RECORD 1-4) som inkluderte 6097
pasienter på rivaroksaban som gjennomgikk større ortopediske inngrep i underekstremitetene (total hofteeller
kneleddsproteser), og som ble behandlet i inntil 39 dager.
Omtrent 14 % av de behandlede pasientene opplevde bivirkninger. Blødninger og anemi forekom hos
henholdsvis ca. 3,3 % og 1 %. Andre vanlige bivirkninger er kvalme, forhøyet GGT og forhøyede
transaminaser. Bivirkningene må tolkes i henhold til den kirurgiske situasjonen.

Sammendrag av bivirkninger i tabellform
Hyppigheten av bivirkningene som er rapportert med Xarelto i fase III-studiene hos pasienter som får elektiv
kirurgi med erstatning av hofte eller kne er angitt etter organklasse (MedDRA) og frekvens i tabell 1
nedenfor.

Frekvens er definert som:
Vanlige: ≥ 1/100 til < 1/10
Mindre vanlige: ≥ 1/1000 til < 1/100
Sjeldne: ≥ 1/10 000 til < 1 / 1000
Ikke kjent: kan ikke anslås utifra tilgjengelige data

Tabell 1: Behandlingsrelaterte bivirkninger

*) Bivirkninger har vært rapportert i andre kliniske studier enn i de fire fase III-studiene hos pasienter som
fikk utført større kirurgiske inngrep i underekstremitetene eller etter markedsføring, men hyppigheten kan
ikke anslås.
**) Disse hendelsene forekom i kliniske studier ved andre indikasjoner enn forebyggelse av venøs
tromboembolisme hos pasienter som gjennomgikk omfattende ortopedisk kirurgi.

Beskrivelse av enkelte bivirkninger
På grunn den farmakologiske virkningsmekanismen kan bruk av Xarelto være assosiert med økt risiko for
skjult eller synlig blødning fra alt vev eller organer, noe som kan føre til posthemorragisk anemi. Tegn,
symptomer og alvorlighetsgrad (inkludert mulig dødelig utgang) vil variere i forhold til lokalisering, grad
eller omfang av blødningen og/eller anemien. Blødningsrisikoen kan være økt hos visse pasientgrupper,
f.eks. pasienter med ukontrollert alvorlig arteriell hypertensjon og/eller under samtidig behandling med andre
legemidler som påvirker hemostasen.
Blødningskomplikasjoner kan manifesteres som svakhet, blekhet, svimmelhet, hodepine eller uforklarlig
hevelse, dyspné og uforklarlig sjokk. I noen tilfeller kan symptomer på hjerteiskemi som brystsmerter eller
angina pectoris oppstå som en konsekvens av anemi. Videre kan det oppstå komplikasjoner sekundært til
blødning, slik som kompartmentsyndrom eller nyresvikt. Det må derfor tas hensyn til muligheten for
blødning ved evaluering av tilstanden til enhver antikoagulert pasient.

Bayer Pharma AG

Bayer Pharma AG

06 February 2012