Ciascun flaconcino di Fabrazyme contiene un valore nominale di 35 mg di agalsidasi beta. Dopo la ricostituzione con 7,2 ml di acqua per preparazioni iniettabili, ogni flaconcino di Fabrazyme contiene 5 mg/ml (35 mg/7 ml) di agalsidasi beta. La soluzione ricostituita deve essere ulteriormente diluita. L’agalsidasi beta è una forma ricombinante della ?-galattosidasi A umana ed è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante da colture cellulari di ovaia di criceto cinese (CHO). La sequenza di aminoacidi della forma ricombinante, così come la sequenza di nucleotidi che l’ha codificata, sono identiche alla forma naturale della ?-galattosidasi.

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Fabrazyme è indicato come terapia enzimatica sostitutiva a lungo termine nei pazienti con diagnosi confermata di malattia di Fabry (deficit di -galattosidasi A).

Il trattamento con Fabrazyme deve essere somministrato sotto controllo di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da malattia di Fabry o da altre patologie metaboliche ereditarie.

La dose consigliata di Fabrazyme è 1 mg/kg di peso corporeo, somministrato una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa.

Sono stati utilizzati regimi di dosaggio alternativi in studi clinici. In uno di questi studi, dopo una dose iniziale di 1,0 mg/kg ogni 2 settimane per 6 mesi, la dose di 0,3 mg/kg ogni 2 settimane potrebbe essere in grado di mantenere la clearance di GL-3 in alcune tipologie cellulari in taluni pazienti; non è stata tuttavia stabilita la rilevanza clinica a lungo termine di questi risultati.

L’iniziale tasso di infusione non deve superare 0,25 mg/min (15 mg/ora), per ridurre la potenziale insorgenza di reazioni connesse all’infusione. Dopo aver appurato la tolleranza del paziente è possibile accrescere gradualmente il tasso di infusione nelle successive infusioni.

Non è necessario regolare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

Non sono stati eseguiti studi su pazienti con insufficienza epatica.

Non sono state determinate la sicurezza e l’efficacia di Fabrazyme nei pazienti di età superiore a 65 anni. Pertanto, nessun regime di dosaggio può essere attualmente raccomandato a questi pazienti.

Pazienti pediatrici
Non sono stati effettuati studi nei bambini di età compresa fra 0 e 7 anni,e attualmente non è possibile raccomandare alcuna posologia in questo gruppo di età pediatrica, poiché la sicurezza e l’efficacia non sono state ancora determinate. Nei bambini fra 8 e 16 anni non è necessario regolare la dose.

Ipersensibilità potenzialmente letale (reazione anafilattica) al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Poiché agalsidasi beta (r-hαGAL) è una proteina ricombinante, nei pazienti che presentano una attività enzimatica residua scarsa o nulla è previsto lo sviluppo di anticorpi IgG. Gran parte dei pazienti ha sviluppato anticorpi IgG alla r-hαGAL, normalmente entro 3 mesi dalla prima infusione di Fabrazyme. Nel tempo la maggior parte dei pazienti sieropositivi negli studi clinici ha evidenziato UNA tendenza al ribasso nei titoli (sulla base di una riduzione > a 4 volte nel titolo, dalla misurazione di picco all’ultima misurazione) (40% dei pazienti), tollerizzazione (assenza di livelli anticorpali rilevabili, confermata da 2 saggi consecutivi di radioimmunoprecipitazione (RIP)) (14% dei pazienti), oppure il raggiungimento di un plateau (35% dei pazienti).

I pazienti CON anticorpi alla r-hαGAL sono maggiormente suscettibili a reazioni connesse all’infusione (IARs), definite come qualunque evento avverso insorto il giorno dell’infusione. Tali pazienti vanno trattati con cautela al momento di risomministrare l’agalsidasi beta. Lo stato anticorpale deve essere regolarmente monitorato.

All’interno degli studi clinici, il sessantasette percento (67%) dei pazienti ha avuto almeno una reazione connessa all’infusione. La frequenza delle IARs diminuiva nel tempo. I pazienti con lievi o moderate reazioni connesse all’infusione e riceventi agalsidasi beta nel corso degli studi clinici hanno proseguito la terapia dopo riduzione del tasso di infusione (~0,15 mg/min; 10 mg/ora) e/o pre-trattamento con antistaminici, paracetamolo, ibuprofene e/o corticosteroidi. Come per qualunque prodotto proteico endovenoso, sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico.

Un numero limitato di pazienti ha avuto reazioni che suggeriscono ipersensibilità immediata (Tipo I).

Se insorgono reazioni severe di tipo allergico o anafilattico, è necessario considerare l’interruzione immediata della somministrazione di Fabrazyme e l’avvio di un trattamento appropriato. E’ necessario attenersi agli standard medici correnti in materia di trattamento di emergenza. Con un attento rechallenge, Fabrazyme è stato risomministrato a tutti i 6 pazienti risultati positivi per la presenza di anticorpi IgE o con test cutaneo positivo per Fabrazyme all’interno di uno studio clinico. In questo particolare studio, inizialmente la somministrazione di rechallenge è avvenuta a basse dosi e con un ridotto tasso di infusione (1/2 della dose terapeutica a 1/25 dell’iniziale tasso standard raccomandato). Se il paziente tollera l’infusione è possibile accrescere la dose, fino a giungere alla dose terapeutica di 1 mg/kg. Inoltre, il tasso di infusione può essere aumentato, accrescendo gradualmente la titolazione secondo la tollerabilità da parte del paziente.

L’effetto del trattamento con Fabrazyme sui reni può essere limitato nel caso di pazienti con uno stato avanzato della malattia renale.

Non sono stati eseguiti studi per valutare i potenziali effetti di Fabrazyme sulla compromissione della fertilità.

Non sono stati effettuati studi di interazione e sul metabolismo in vitro. In base al suo metabolismo, è improbabile che l’agalsidasi beta possa dare adito ad interazioni tra farmaci mediate dal citocromo P450.

Non somministrare Fabrazyme insieme a clorochina, amiodarone, benochina o gentamicina, considerato il rischio teorico di inibizione dell’attività intracellulare della α-galattosidasi.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Negli studi clinici si sono usate dosi di fino a 3 mg/kg di peso corporeo.

Genzyme Europe B.V.

11 November 2009