Altri agenti antitrombotici, codice ATC: B01AX06

rivaroxaban

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rivaroxaban. Eccipiente(i): ogni compressa rivestita con film da 20 mg contiene 22,9 mg di lattosio monoidrato

Compressa rivestita con film (compressa). Compresse rotonde, biconvesse, di colore rosso marrone (diametro 6 mm, raggio di curvatura 9 mm), con la croce BAYER impressa su di un lato e “20” e un triangolo impressi sull’altro lato.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare
con uno o più fattori di rischio, come insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete
mellito, pregresso ictus o attacco ischemico transitorio.
Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e prevenzione della TVP recidivante e dell’embolia
polmonare (EP) dopo TVP acuta nell’adulto.

Posologia
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica
La dose raccomandata è 20 mg una volta al giorno e corrisponde alla dose massima raccomandata.
La terapia con Xarelto deve essere proseguita a lungo termine, a condizione che il beneficio legato alla
prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica superi il rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4).
In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il
giorno successivo con l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia
in uno stesso giorno per compensare la dimenticanza della dose.

Trattamento della TVP e prevenzione della TVP recidivante e dell’EP
La dose raccomandata per il trattamento iniziale della TVP acuta è 15 mg due volte al giorno nelle prime tre
settimane, seguita da una dose di 20 mg una volta al giorno per la prosecuzione del trattamento e la
prevenzione della TVP recidivante e dell’EP, come riportato nella tabella sottostante.

La durata della terapia deve essere personalizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento
in rapporto al rischio emorragico (vedere paragrafo 4.4). La durata breve della terapia (3 mesi) dev’essere
basata su fattori di rischio transitori (ad es. un intervento chirurgico recente, come pure un trauma od
un’immobilizzazione), mentre una durata più lunga dev’essere basata su fattori di rischio permanenti o TVP
idiopatica. L’esperienza sull’uso di Xarelto in questa indicazione per un periodo superiore ai 12 mesi è
limitata.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con 15 mg due volte al giorno (giorno 1 - 21), il
paziente deve assumere Xarelto immediatamente, per garantire l’assunzione giornaliera di 30 mg di Xarelto.
In questo caso possono essere assunte contemporaneamente due compresse da 15 mg. Il giorno successivo, il
paziente deve proseguire con l’assunzione abituale raccomandata di 15 mg due volte al giorno.

In caso di dimenticanza di una dose nella fase di trattamento con assunzione monogiornaliera (giorno 22 e
successivi), il paziente deve assumere Xarelto immediatamente e proseguire il giorno successivo con
l'assunzione monogiornaliera raccomandata. Non deve essere assunta una dose doppia in uno stesso giorno
per compensare la dimenticanza della dose.

Passaggio dagli antagonisti della vitamina K (AVK) a Xarelto
Nei pazienti sottoposti a trattamento per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, il trattamento con
AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’INR è ≤ 3,0.
Nei pazienti sottoposti a trattamento per la TVP e la prevenzione della TVP recidivante e dell’EP, il
trattamento con AVK deve essere interrotto e la terapia con Xarelto iniziata quando l’INR è ≤ 2,5.
Nel passaggio dagli AVK a Xarelto, dopo l’assunzione di Xarelto i valori dell’INR saranno falsamente
elevati. L’INR non è indicato per misurare l’attività anticoagulante di Xarelto e quindi non deve essere
utilizzato.

Passaggio da Xarelto agli antagonisti della vitamina K (AVK)
Durante la transizione da Xarelto agli AVK esiste la possibilità di un effetto anticoagulante inadeguato. Ogni
qualvolta si passi ad un altro anticoagulante deve essere assicurato un livello di anticoagulazione adeguato e
continuo. Si noti che Xarelto può contribuire a innalzare l’INR.
Nei pazienti che passano da Xarelto agli AVK, gli AVK devono essere somministrati in associazione fino a
che l’INR sia ≥ 2,0. Nei primi due giorni della fase di transizione, la posologia degli AVK deve essere quella
iniziale standard mentre, successivamente, sarà basata sull’INR. Nella fase di trattamento concomitante con
Xarelto e AVK, l’INR deve essere determinato non prima che siano trascorse 24 ore dalla dose precedente di
Xarelto, ma prima della dose successiva. Dopo l’interruzione di Xarelto, l’INR può essere determinato in
modo affidabile dopo che siano trascorse almeno 24 ore dall’ultima dose.

Passaggio dagli anticoagulanti parenterali a Xarelto
Nei pazienti in trattamento con un anticoagulante parenterale, la terapia con Xarelto deve iniziare da 0 a
2 ore prima della prevista somministrazione successiva del medicinale parenterale (ad es. eparina a basso
peso molecolare) o al momento dell’interruzione di un medicinale parenterale a somministrazione continua
(ad es. eparina non frazionata per via endovenosa).

Passaggio da Xarelto agli anticoagulanti parenterali
Somministrare la prima dose dell’anticoagulante parenterale quando si sarebbe dovuta prendere la dose
successiva di Xarelto.

Popolazioni particolari

Compromissione della funzione renale
Non sono necessari adattamenti posologici nei pazienti con lieve compromissione della funzione renale
(clearance della creatinina 50 - 80 ml/min).
Nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata (clearance della creatinina 30 - 49 ml/min)
o grave (clearance della creatinina 15 - 29 ml/min) si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:
- per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non
valvolare, la dose raccomandata è 15 mg una volta al giorno.
- per il trattamento della TVP e la prevenzione della TVP recidivante e dell’EP: i pazienti devono essere
trattati con 15 mg due volte al giorno nelle prime 3 settimane. Successivamente la dose raccomandata
è 15 mg una volta al giorno sulla base di modelli farmacocinetici.
I limitati dati clinici relativi ai pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della
creatinina 15 - 29 ml/min) indicano che le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban aumentano in misura
significativa. Pertanto Xarelto deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si sconsiglia l'uso in pazienti
con clearance della creatinina < 15 ml/min.

Compromissione della funzione epatica
Xarelto è controindicato nei pazienti con patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico
clinicamente significativo, compresi i pazienti cirrotici con Child Pugh B e C.

Popolazione anziana
Nessun adattamento posologico.

Peso corporeo
Nessun adattamento posologico.

Sesso
Nessun adattamento posologico.

Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Xarelto nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state verificate. In
assenza di dati, l’uso di Xarelto non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 18 anni.

Modo di somministrazione
Per uso orale. Le compresse devono essere assunte con del cibo.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
Emorragie clinicamente significative in atto.
Patologie epatiche associate a coagulopatia e rischio emorragico clinicamente significativo, compresi i
pazienti cirrotici con Child Pugh B e C.
Gravidanza e allattamento.

Si raccomanda la sorveglianza secondo la prassi usuale nel paziente in terapia anticoagulante per l’intera
durata del trattamento.

Rischio emorragico
Negli studi clinici i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e
genito-urinari) e l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK,
durante il trattamento a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può
essere importante, se del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare
dei sanguinamenti occulti.

Diverse sottopopolazioni di pazienti, descritte di seguito in dettaglio, hanno un rischio emorragico
aumentato. Tali pazienti devono essere sottoposti ad attento monitoraggio per la comparsa di segni e sintomi
di complicanze emorragiche e anemia dopo l’inizio del trattamento.
Una riduzione dell'emoglobina o della pressione arteriosa di origine sconosciuta deve indurre a ricercare un
focolaio emorragico.

Compromissione della funzione renale
Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), i
livelli plasmatici di rivaroxaban possono aumentare in misura significativa (in media 1,6 volte), e questo può
aumentare il rischio emorragico. Xarelto deve essere usato con cautela nei pazienti con clearance della
creatinina compresa fra 15 e 29 ml/min. Si sconsiglia l'uso nei pazienti con clearance della creatinina
< 15 ml/min.
Xarelto dev’essere usato con cautela anche nei pazienti con compromissione della funzione renale che stanno
assumendo altri medicinali che siano potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. claritromicina e telitromicina),
poiché i modelli farmacocinetici mostrano in questi pazienti un’aumentata concentrazione plasmatica di
rivaroxaban.

Interazioni con altri medicinali
L’uso di Xarelto è sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante con antimicotici azolici per via
sistemica (quali ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o inibitori delle proteasi del HIV
(ad es. ritonavir). Questi principi attivi sono potenti inibitori del CYP3A4 e della P-gp e possono pertanto
aumentare le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura clinicamente rilevante (in media
2,6 volte): ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico.

Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con medicinali che influiscono sull’emostasi, come i
medicinali anti-infiammatori non steroidei (FANS), l’acido acetilsalicilico, gli antiaggreganti piastrinici o
altri agenti antitrombotici. Per i pazienti a rischio di ulcera peptica può essere preso in considerazione un
idoneo trattamento profilattico.

Altri fattori di rischio emorragico
Come gli altri agenti antitrombotici, rivaroxaban deve essere usato con cautela nei pazienti ad aumentato
rischio emorragico, come in caso di:

• disturbi emorragici congeniti o acquisiti
• ipertensione arteriosa grave non controllata
• ulcere gastrointestinali attive
• ulcere gastrointestinali recenti
• retinopatia vascolare
• emorragia endocranica o endocerebrale recente
• anomalie vascolari endospinali o endocerebrali
• chirurgia cerebrale, spinale od oculare recente
• bronchiectasia o anamnesi di emorragia polmonare.

Pazienti con protesi valvolari
La sicurezza e l’efficacia di Xarelto non sono state studiate nei pazienti con protesi valvolari cardiache;
pertanto, non vi sono dati a sostegno di un’azione anticoagulante adeguata da parte di Xarelto 20 mg (15 mg
nei pazienti con compromissione della funzione renale moderata o grave) in questa popolazione di pazienti.
Il trattamento con Xarelto non è consigliato in questi pazienti.

Pazienti con embolia polmonare acuta
Xarelto non è consigliato per il trattamento dell’embolia polmonare acuta.

Raccomandazioni posologiche prima e dopo procedure invasive e interventi chirurgici

Qualora siano necessari una procedura invasiva o un intervento chirurgico, il trattamento con Xarelto deve
essere interrotto, se possibile e sulla base del giudizio clinico del medico, almeno 24 ore prima
dell’intervento.
Se la procedura non può essere rimandata, l’aumentato rischio emorragico deve essere valutato in rapporto
all’urgenza dell’intervento.
Il trattamento con Xarelto deve essere ripreso al più presto dopo la procedura invasiva o l’intervento
chirurgico, non appena la situazione clinica lo consenta e sia stata raggiunta un'emostasi adeguata.

Informazioni sugli eccipienti
Xarelto contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di
Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e ketoconazolo (400 mg una volta al giorno) o ritonavir
(600 mg due volte al giorno) ha indotto un aumento di 2,6 / 2,5 volte dell’AUC media di rivaroxaban e un
aumento di 1,7 / 1,6 volte della Cmax media di rivaroxaban, con aumento significativo degli effetti
farmacodinamici: ciò può essere causa di un aumento del rischio emorragico. Pertanto, l’uso di Xarelto è
sconsigliato nei pazienti in trattamento concomitante per via sistemica con antimicotici azolici, quali
chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo, o inibitori delle proteasi del HIV. Questi principi
attivi sono inibitori potenti del CYP3A4 e della P-gp.

Si ritiene che i principi attivi che inibiscono in misura significativa solo una delle vie metaboliche di
rivaroxaban, il CYP3A4 oppure la P-gp, aumentino le concentrazioni plasmatiche di rivaroxaban in misura
minore. La claritromicina (500 mg due volte al giorno), ad esempio, considerata un inibitore potente del
CYP3A4 e un inibitore da debole a moderato della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 volte dell’AUC media
di rivaroxaban e un aumento di 1,4 volte della Cmax. Tale aumento non è considerato clinicamente rilevante.

L’eritromicina (500 mg tre volte al giorno), che inibisce il CYP3A4 e la P-gp in misura moderata, ha indotto
un aumento di 1,3 volte dell’AUC media e della Cmax media di rivaroxaban. Questo aumento non è
considerato clinicamente rilevante.

Il fluconazolo (400 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4, ha aumentato di
1,4 volte l’AUC media di rivaroxaban e di 1,3 volte la Cmax media. Tale aumento non è considerato
clinicamente rilevante.

A causa dei limitati dati clinici disponibili con il dronedarone, la sua somministrazione in concomitanza con
rivaroxaban deve essere evitata.

Anticoagulanti
Dopo somministrazione congiunta di enoxaparina (40 mg dose singola) e rivaroxaban (10 mg dose singola) è
stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-Fattore Xa in assenza di altri effetti sui test della
coagulazione (PT, aPTT). L’enoxaparina non ha modificato la farmacocinetica di rivaroxaban.
A causa del rischio emorragico aumentato, occorre usare cautela in caso di trattamento concomitante con
qualsiasi altro anticoagulante.

FANS / antiaggreganti piastrinici
Dopo somministrazione concomitante di rivaroxaban (15 mg) e di naproxene (500 mg) non sono stati
osservati aumenti clinicamente rilevanti del tempo di emorragia. Tuttavia, alcuni soggetti possono presentare
una risposta farmacodinamica più pronunciata.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso
di co-somministrazione di rivaroxaban e 500 mg di acido acetilsalicilico.
Il clopidogrel (dose di carico di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg) non ha mostrato
alcuna interazione farmacocinetica con rivaroxaban (15 mg), ma in una sottopopolazione di pazienti è stato
osservato un aumento rilevante del tempo di emorragia, non correlato al grado di aggregazione piastrinica o
ai livelli di P-selectina o del recettore GPIIb/IIIa.
Usare cautela se i pazienti sono trattati congiuntamente con FANS (compreso l’acido acetilsalicilico) e
antiaggreganti piastrinici, perché questi medicinali aumentano tipicamente il rischio emorragico.

Warfarin
La transizione dall’antagonista della vitamina K warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) a rivaroxaban (20 mg)
o da rivaroxaban (20 mg) a warfarin (INR compreso tra 2,0 e 3,0) ha indotto un aumento del tempo di
protrombina/INR (Neoplastin) più che additivo (possono essere osservati valori singoli di INR fino a 12),
mentre gli effetti su aPTT, inibizione dell’attività del fattore Xa e potenziale endogeno di trombina (ETP)
sono risultati additivi.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di rivaroxaban durante il periodo di transizione, possono
essere utilizzati i test per l’attività anti-fattore Xa, PiCT e Heptest, perché non sono influenzati da warfarin. Il
quarto giorno dopo l’ultima dose di warfarin, tutti i test (compresi PT, aPTT, inibizione dell’attività del
fattore Xa ed ETP) rispecchiano esclusivamente l’effetto di rivaroxaban.
Se si desidera verificare gli effetti farmacodinamici di warfarin durante il periodo di transizione, si può usare
l’INR in corrispondenza della concentrazione minima (Cvalle) di rivaroxaban (24 ore dopo l’assunzione
precedente di rivaroxaban) perché, in quel momento, tale test è influenzato in misura minima da rivaroxaban.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra warfarin e rivaroxaban.

Induttori del CYP3A4
La somministrazione concomitante di rivaroxaban e del potente induttore del CYP3A4 rifampicina ha
determinato una riduzione di circa il 50% dell’AUC media di rivaroxaban, con parallela riduzione dei suoi
effetti farmacodinamici. Anche l’uso concomitante di rivaroxaban e altri induttori potenti del CYP3A4 (ad
es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di S. Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di
rivaroxaban. La somministrazione concomitante di induttori potenti del CYP3A4 deve essere effettuata con
cautela.

Altre terapie concomitanti
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative in caso
di somministrazione concomitante di rivaroxaban e midazolam (substrato del CYP3A4), digossina (substrato
della P-gp), atorvastatina (substrato del CYP3A4 e della P-gp) od omeprazolo (inibitore della pompa
protonica). Rivaroxaban non inibisce né induce alcuna delle isoforme principali del CYP, come il CYP3A4.

Parametri di laboratorio
I parametri della coagulazione (ad es. PT, aPTT, HepTest) sono alterati come prevedibile per via del
meccanismo d’azione di rivaroxaban.

intesi del profilo di sicurezza

La sicurezza di rivaroxaban è stata determinata in otto studi di fase III che hanno coinvolto 16.041 pazienti
esposti a rivaroxaban (vedere Tabella 1).

Tabella 1: Numero di pazienti studiati, dose massima giornaliera e durata del trattamento negli studi
di fase III

*Pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban

In totale, nel 73% circa dei pazienti esposti ad almeno una dose di rivaroxaban sono stati osservati eventi
avversi insorti durante il trattamento. Il 24% circa dei pazienti ha manifestato eventi avversi considerati
correlati al trattamento da parte degli sperimentatori. Nei pazienti trattati con 10 mg di Xarelto e sottoposti a
interventi di sostituzione di anca o di ginocchio, si sono verificati eventi emorragici nel 6,8% circa dei
pazienti ed è comparsa anemia nel 5,9% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati con 15 mg di Xarelto due
volte al giorno seguiti da 20 mg una volta al giorno per il trattamento della TVP, oppure con 20 mg una volta
al giorno per la prevenzione della TVP recidivante e dell’EP, si sono verificati eventi emorragici nel 22,7%
circa dei pazienti ed è comparsa anemia nell’1,8% circa dei pazienti. Nei pazienti trattati per la prevenzione
dell’ictus e dell’embolia sistemica sono state segnalate emorragie di qualsiasi tipo o entità con una frequenza
di 28 per 100 anni-paziente ed anemia con una frequenza di 2,5 per 100 anni-paziente.

Elenco tabellare delle reazioni avverse
Le reazioni avverse osservate con Xarelto sono riportate nella tabella 2 sottostante, classificate per sistemi e
organi (secondo MedDRA) e per frequenza.

Le frequenze sono definite come segue:
comune (≥ 1/100, < 1/10)
non comune (≥ 1/1.000, < 1/100)
rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Tutte le reazioni avverse insorte durante il trattamento segnalate nei pazienti negli studi di
fase III (prevenzione del tromboembolismo venoso (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a interventi
elettivi di sostituzione di anca o di ginocchio (VTE-P), trattamento della TVP e prevenzione della TVP
recidivante e dell’EP (DVT-T) e prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con
fibrillazione atriale non valvolare (SPAF))

A: osservato nella VTE-P; B: osservato nella DVT-T come molto comune nelle donne < 55 anni
*) Queste reazioni si sono manifestate in studi clinici non di fase III in pazienti sottoposti a interventi di
chirurgia ortopedica maggiore degli arti inferiori, in pazienti trattati per DVT e per la prevenzione della
DVT recidivante e dell’EP, o in pazienti trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica

Descrizione di particolari reazioni avverse
A causa del suo meccanismo d’azione farmacologico, l’uso di Xarelto può essere associato a un aumento del
rischio di emorragie occulte o conclamate in qualsiasi tessuto od organo, che possono indurre anemia
post-emorragica. Segni, sintomi e gravità (compreso l’esito fatale) variano a seconda della sede e del grado o
dell’entità dell’emorragia e/o dell’anemia. Negli studi clinici
i sanguinamenti della mucosa (ad es. epistassi, sanguinamenti gengivali, gastrointestinali e genito-urinari) e
l’anemia sono stati segnalati più frequentemente, in confronto al trattamento con AVK, durante il trattamento
a lungo termine con rivaroxaban. Perciò, oltre ad un’adeguata sorveglianza clinica, può essere importante, se
del caso, effettuare dei controlli di laboratorio su emoglobina/ematocrito per rilevare dei sanguinamenti
occulti. Il rischio emorragico può essere aumentato in determinate categorie di pazienti, ad es. nei pazienti
con grave ipertensione arteriosa non controllata e/o sottoposti a trattamenti concomitanti con effetti
sull’emostasi. Le mestruazioni possono essere di intensità e/o durata maggiore.

Le complicanze emorragiche possono manifestarsi come debolezza, pallore, capogiro,
cefalea o gonfiori di origine sconosciuta, dispnea e shock di origine non nota. In alcuni casi, come
conseguenza dell’anemia, sono stati osservati sintomi di ischemia cardiaca come dolore toracico o angina
pectoris.
Con Xarelto sono state segnalate le note complicanze delle emorragie gravi, come la sindrome
compartimentale e la compromissione della funzione renale dovuta a ipoperfusione. Pertanto, nella
valutazione delle condizioni dei pazienti in terapia anticoagulante occorre considerare l’eventualità di
un’emorragia.

Bayer Pharma AG

Bayer Pharma AG

03 February 2012