Andere antithrombotische Mittel

Rivaroxaban

Filmtablette (Tablette). Hellrote, runde Tabletten, die auf der einen Seite mit dem BAYER-Kreuz und auf der anderen Seite mit "10" und einem Dreieck gekennzeichnet sind.

Jede Filmtablette enthält 10 mg Rivaroxaban. Sonstige Bestandteile: Jede Filmtablette enthält 27,9 mg Lactose-Monohydrat, siehe Spezielle Vorkehrungen.

Zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüftoder Kniegelenksersatz-
operationen.

Dosierung
Die empfohlene Dosis ist 10 mg Rivaroxaban, einmal täglich eingenommen. Die erste Gabe sollte
6 bis 10 Stunden nach der Operation erfolgen, nachdem die Hämostase eingesetzt hat.
Die Dauer der Behandlung hängt vom individuellen venösen thromboembolischen Risiko des
Patienten ab, das durch die Art der orthopädischen Operation bestimmt wird.
• Bei Patienten nach einer größeren Hüftoperation wird eine Behandlungsdauer von 5 Wochen empfohlen.
• Bei Patienten nach einer größeren Knieoperation wird eine Behandlungsdauer von 2 Wochen empfohlen.
Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte der Patient Xarelto sofort einnehmen und dann am nächsten
Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie zuvor fortfahren.
Xarelto kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50 - 80 ml/min) oder
einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min) ist keine
Dosisanpassung erforderlich.
Die wenigen vorliegenden klinischen Daten von Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung
(Kreatinin-Clearance 15 - 29 ml/min) weisen auf signifikant erhöhte Rivaroxaban
Plasmakonzentrationen in dieser Patientengruppe hin. Deshalb ist Xarelto bei diesen Patienten mit
Vorsicht anzuwenden. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird
nicht empfohlen.

Leberfunktionsstörungen
Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und
einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Xarelto kann
bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B), wenn
diese nicht mit einer Koagulopathie verbunden ist, mit Vorsicht angewendet werden.
Bei Patienten mit anderen Lebererkrankungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Ältere Patienten
Keine Dosisanpassung.

Körpergewicht
Keine Dosisanpassung.

Geschlecht
Keine Dosisanpassung.

Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Xarelto bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist nicht
nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor. Daher wird die Anwendung von Xarelto bei Kindern unter
18 Jahren nicht empfohlen.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Kinder und Jugendliche Xarelto wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern oder Jugendlichen unter 18 Jahren, da hierfür keine Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit vorliegen.

Patienten über 65 Jahre - Keine Dosisanpassung.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Klinisch relevante akute Blutungen. Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Interaktionen).

Blutungsrisiko
Verschiedene Patientengruppen, die unten näher beschrieben werden, haben ein erhöhtes
Blutungsrisiko. Diese Patienten müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen für
Blutungskomplikationen überwacht werden. Dies kann durch regelmäßige ärztliche Untersuchungen
der Patienten, häufige Kontrolle der chirurgischen Wunddrainage und regelmäßige
Hämoglobinmessungen erfolgen.
Bei jedem ungeklärten Hämoglobin- oder Blutdruckabfall sollte nach einer Blutungsquelle gesucht
werden.

Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) kann der
Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen
kann. Die Anwendung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 15 ml/min wird nicht empfohlen.
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 15 - 29 ml/min ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.
Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 - 49 ml/min),
die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist
Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.

Leberfunktionsstörungen
Bei zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (klassifiziert als Child
Pugh B) können die Rivaroxaban Plasmaspiegel signifikant erhöht sein, was zu einem erhöhten
Blutungsrisiko führen kann. Xarelto ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen, die mit
einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind. Xarelto kann bei
zirrhotischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child Pugh B), wenn diese
nicht mit einer Koagulopathie verbunden ist, mit Vorsicht angewendet werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie
Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z. B.
Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke
Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban
in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
Fluconazol hat voraussichtlich eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann mit
Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln
wie nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAR), Acetylsalicylsäure,
Thrombozytenaggregationshemmer oder andere Antikoagulanzien behandelt werden. Bei Patienten
mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene
prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Weitere Risikofaktoren für Blutungen
Wie jedes Antikoagulanz ist Rivaroxaban mit Vorsicht bei Patienten einzusetzen, die ein erhöhtes
Blutungsrisiko aufweisen, wie z. B. bei:

• angeborenen oder erworbenen Blutgerinnungsstörungen
• nicht eingestellter, schwerer arterieller Hypertonie
• aktive ulzerative Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• kürzlich aufgetretenen Ulcera im Gastrointestinaltrakt
• vaskulärer Retinopathie
• kürzlich erlittenen intrakraniellen oder intrazerebralen Blutungen
• intraspinalen oder intrazerebralen Gefäßanomalien
• kürzlich durchgeführten Operationen am Gehirn, Rückenmark oder Auge.

Operationen nach Hüftfraktur
Rivaroxaban wurde nicht in klinischen Studien zur Bewertung von Wirksamkeit und Sicherheit an
Patienten, die sich einer Operation nach Hüftfraktur unterzogen haben, untersucht. Daher wird die
Anwendung von Rivaroxaban bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Spinal/Epiduralanästhesie oder -punktion
Bei der Anwendung von neuraxialer Anästhesie (Spinal/Epiduralanästhesie) oder
Spinal/Epiduralpunktion können bei Patienten, die mit Antikoagulanzien zur Prävention
thromboembolischer Komplikationen behandelt werden, epidurale oder spinale Hämatome, die zu
langfristiger oder dauerhafter Lähmung führen, auftreten. Dieses Risiko kann durch die postoperative
Verwendung eines epiduralen Verweilkatheters oder der gleichzeitigen Anwendung von anderen, auf
die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln erhöht sein. Das Risiko kann auch bei traumatischer oder
wiederholter Spinal/Epiduralpunktion erhöht sein. Die Patienten sind engmaschig auf Anzeichen und
Symptome von neurologischen Störungen zu kontrollieren (z. B. Taubheits- oder Schwächegefühl in
den Beinen, Störungen der Darm- oder Blasenfunktion). Wenn eine neurologische Beeinträchtigung
festgestellt wird, ist eine Diagnosestellung und Behandlung dringend erforderlich. Vor einem
neuraxialen Eingriff sollte der Arzt bei Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt werden sollen
oder Patienten, die zur Vermeidung einer Thrombose Antikoagulanzien erhalten, den potentiellen
Nutzen gegen das Risiko abwägen.

Ein Epiduralkatheter darf nicht früher als 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban
entfernt werden. Die nächste Einnahme von Rivaroxaban darf nicht früher als 6 Stunden nach
Entfernung des Katheters erfolgen.
Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zu
verschieben.

Wechselwirkung mit CYP3A4 Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und starken CYP3A4 Induktoren (z. B. Rifampicin,
Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann die Plasmakonzentration von
Rivaroxaban senken. Starke CYP3A4 Induktoren sollen bei gleichzeitiger Einnahme mit Rivaroxaban
mit Vorsicht angewendet werden.

Informationen über sonstige Bestandteile
Xarelto enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel
oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

CYP3A4 und P-gp Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Rivaroxaban und Ketoconazol (400 mg einmal täglich [od]) oder
Ritonavir (600 mg zweimal täglich [bid]) führte zu einem 2,6 fachen bzw. 2,5 fachen Anstieg des
mittleren AUC Wertes sowie zu einem 1,7 fachen bzw. 1,6 fachen Anstieg der mittleren Cmax Werte
von Rivaroxaban. Der Anstieg ging mit einer signifikanten Zunahme der pharmakodynamischen
Wirkung einher, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann. Deshalb wird die Anwendung
von Xarelto bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika wie
Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol oder mit HIV-Proteaseinhibitoren erhalten,
nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und von P-gp.

Fluconazol hat voraussichtlich eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann mit Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.
Von Wirkstoffen, die nur einen der Eliminationswege von Rivaroxaban, entweder CYP3A4 oder P-gp,
stark inhibieren, wird erwartet, dass sie die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem geringeren
Ausmaß erhöhen. Clarithromycin (500 mg bid) beispielsweise, ein starker Inhibitor von CYP3A4 und
moderater Inhibitor von P-gp, führte zu einem 1,5 fachen Anstieg der mittleren AUC und einem
1,4 fachen Anstieg der Cmax Werte von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant
eingestuft.
Erythromycin (500 mg dreimal täglich [tid]), ein moderater Inhibitor von CYP3A4 und P-gp, führte zu
einem 1,3 fachen Anstieg der mittleren AUC und Cmax von Rivaroxaban. Dieser Anstieg wird als
klinisch nicht relevant eingestuft.

Antikoagulanzien
Bei gleichzeitiger Gabe von Enoxaparin (40 mg Einmalgabe) und Rivaroxaban (10 mg Einmalgabe)
wurde ein additiver Effekt auf die anti-Faktor-Xa-Aktivität ohne weitere Auswirkungen auf die
Gerinnungstests (PT, aPTT) beobachtet. Enoxaparin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik
von Rivaroxaban.
Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei Patienten, die gleichzeitig andere Antikoagulanzien
erhalten, Vorsicht geboten.

NSARs/Thrombozytenaggregationshemmer
Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen wurde keine klinisch relevante
Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Bei einzelnen Patienten kann jedoch eine verstärkte
pharmakodynamische Wirkung nicht ausgeschlossen werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und 500 mg Acetylsalicylsäure wurden keine klinisch
signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet.
Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine
pharmakokinetische Wechselwirkung. Jedoch wurde bei einer Gruppe von Patienten eine relevante
Zunahme der Blutungszeit festgestellt, die nicht mit der Thrombozytenaggregation, der P-Selektinoder
der GPIIb/IIIa Rezeptor Level korrelierte.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Behandlung mit NSARs (einschließlich Acetylsalicylsäure) und
Thrombozytenaggregationshemmern, da für diese Arzneimittel ein erhöhtes Blutungsrisiko bekannt ist.

CYP3A4 Induktoren
Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban mit dem starken CYP3A4 Induktor Rifampicin führte zu
einer Abnahme des mittleren AUC Wertes von Rivaroxaban um ca. 50 % und damit zu einer
verminderten pharmakodynamischen Wirkung. Die gleichzeitige Gabe von Rivaroxaban und anderen
starken CYP3A4 Induktoren (z. B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskraut) kann
ebenfalls die Plasmakonzentration von Rivaroxaban senken. Starke CYP3A4 Induktoren sollen mit
Vorsicht gleichzeitig angewendet werden.

Andere Begleittherapien
Bei gleichzeitiger Gabe von Rivaroxaban und Midazolam (Substrat von CYP3A4), Digoxin (Substrat
von P-gp) oder Atorvastatin (Substrat von CYP3A4 und P-gp) wurden keine klinisch signifikanten
pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Rivaroxaban selbst
hat keine inhibierende oder induzierende Wirkung auf relevante CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.
Es wurde keine klinisch relevante Wechselwirkung mit Nahrungsmitteln beobachtet.

Laborparameter
Die Gerinnungsparameter (z. B. PT, aPTT, HepTest) werden erwartungsgemäß durch die
Wirkungsweise von Rivaroxaban beeinflusst

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Rivaroxaban 10 mg wurde in vier Phase III Studien (RECORD 1-4) mit 6.097 mit
Rivaroxaban behandelten Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren
Extremitäten unterzogen haben (totaler Hüft- oder Kniegelenksersatz), bei einer Behandlungsdauer
von bis zu 39 Tagen untersucht.
Insgesamt traten bei ca. 14 % der behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Blutungen oder Anämie
traten bei ca. 3,3 % bzw. 1 % der Patienten auf. Weitere häufige Nebenwirkungen waren Übelkeit,
Anstieg der GGT und Transaminasenanstieg. Die Nebenwirkungen sollten im Hinblick auf den
chirurgischen Eingriff interpretiert werden.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der aus den Phase III Studien mit Xarelto berichteten Nebenwirkungen bei
Patienten, die sich einer elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperation unterzogen haben, sind in
Tabelle 1 nach Systemorganklassen (gemäß MedDRA) und nach Häufigkeit zusammengefasst.
Die Häufigkeiten werden wie folgt eingeteilt:
Häufig: ≥ 1/100, < 1/10
Gelegentlich: ≥ 1/1.000, < 1/100
Selten: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Nicht bekannt: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.

Tabelle 1: Therapiebedingte Nebenwirkungen

*) Diese Nebenwirkungen wurden in anderen klinischen Studien als den vier Phase III Studien mit
Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff an den unteren Extremitäten
unterzogen haben, sowie nach Markteinführung beobachtet. Häufigkeiten konnten hierzu nicht
abgeschätzt werden.
**) Diese Nebenwirkungen traten in klinischen Studien auf mit anderen Indikationen als der
Prophylaxe einer VTE bei Patienten, die sich einem größeren orthopädischen Eingriff unterzogen
haben.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkungsweise kann die Anwendung von Xarelto mit einem
erhöhten Risiko okkulter oder sichtbarer Blutungen aus jedem beliebigen Gewebe oder Organ
verbunden sein, die zu einer posthämorrhagischen Anämie führen können. Anzeichen, Symptome und
Schwere (einschließlich eines möglichen tödlichen Ausgangs) variieren je nach Lokalisation, Grad
und Ausmaß der Blutung und/oder Anämie. Das Blutungsrisiko kann bei bestimmten
Patientengruppen erhöht sein, wie z. B. bei Patienten mit nicht eingestellter, schwerer arterieller
Hypertonie und/oder bei Patienten, die mit anderen auf die Gerinnung wirkenden Arzneimitteln
behandelt werden.
Blutungskomplikationen können sich als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopfschmerzen oder
unerklärliche Schwellung sowie Dyspnoe und unerklärlicher Schock zeigen. Als Konsequenz einer
Anämie können in einigen Fällen Symptome einer kardialen Ischämie wie Brustschmerz oder Angina
pectoris auftreten. Außerdem können durch Blutungen weitere bekannte Komplikationen wie ein
Kompartmentsyndrom und Nierenversagen auftreten. Deshalb muss bei der Beurteilung eines jeden
Patienten unter Behandlung mit Antikoagulanzien die Möglichkeit einer Blutung in Betracht gezogen
werden.

Bayer GmbH

31 January 2012