Outros agentes antitrombóticos, código ATC: B01AX06

rivaroxabano

Cada comprimido revestido por película contém 10 mg de rivaroxabano. Excipientes: Cada comprimido revestido por película contém 27,9 mg de lactose monohidratada

Comprimidos revestidos por película (comprimido). Comprimidos redondos, de cor vermelho claro, gravados com a cruz-Bayer numa das faces e “10” e um triângulo na outra face.

Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação
auricular não-valvular com um ou mais factores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva,
hipertensão, idade ≥ 75 anos, diabetes mellitus, antecedentes de acidente vascular cerebral ou acidente
isquémico transitório.
Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e prevenção da TVP recorrente e embolismo
pulmonar (EP) após uma TVP aguda em adultos.

Posologia
Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico
A dose recomendada, que também é a dose máxima recomendada, é de 20 mg uma vez por dia.
A terapêutica com Xarelto deve continuar durante um período prolongado, desde que o benefício da
prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico supere o risco de hemorragia.

No caso de esquecimento de uma dose, o doente deve tomar imediatamente Xarelto e continuar no dia
seguinte com a toma uma vez ao dia, conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar
no mesmo dia para compensar uma dose esquecida.

Tratamento da TVP e prevenção da TVP recorrente e EP
A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP aguda é de 15 mg duas vezes por dia durante as
primeiras três semanas, seguida de 20 mg uma vez por dia para continuação do tratamento e prevenção
da TVP recorrente e EP, como indicado no quadro abaixo.

A duração da terapêutica deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do
tratamento em relação ao risco de hemorragia. A terapêutica de curta duração
(3 meses) deve basear-se nos factores de risco transitórios (ex.: cirurgia recente, trauma, imobilização)
e a de duração prolongada deve basear-se nos factores de risco permanentes ou na TVP idiopática. A
experiência com Xarelto nesta indicação durante mais de 12 meses é limitada.

No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de 15 mg duas vezes por dia
(dia 1 - 21), o doente deve tomar imediatamente Xarelto para assegurar a toma de 30 mg de Xarelto
por dia. Neste caso podem tomar-se dois comprimidos de 15 mg ao mesmo tempo. O doente deve
continuar no dia seguinte a toma diária e regular de 15 mg duas vezes por dia, conforme recomendado.

No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de uma toma diária (dia 22 e
seguintes), o doente deve tomar imediatamente Xarelto e continuar no dia seguinte com a toma diária,
conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma
dose esquecida.

Passagem de Antagonistas da Vitamina K (AVK) para Xarelto
Em doentes tratados para prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, o
tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com Xarelto deve ser iniciada quando o
INR for ≤ 3,0.
Em doentes tratados para TVP e na prevenção da TVP recorrente e EP, o tratamento com AVK deve
ser interrompido e a terapêutica com Xarelto deve ser iniciada assim que o INR for ≤ 2,5.
Durante a passagem de doentes de AVK para Xarelto, os valores do INR estarão falsamente elevados
após a toma de Xarelto. O INR não é uma medida válida para determinar a actividade anticoagulante
de Xarelto e, portanto, não deve ser utilizado.

Passagem de Xarelto para os Antagonistas da Vitamina K (AVK)
Existe um potencial de anticoagulação inadequado durante a transição de Xarelto para os AVK. Deve
ser assegurada uma anticoagulação contínua adequada durante a transição para um anticoagulante
alternativo. Deve salientar-se que Xarelto pode contribuir para um INR elevado.
Em doentes que passam de Xarelto para um AVK, o AVK deve ser administrado simultaneamente até
o INR ser ≥ 2,0. Durante os dois primeiros dias do período de passagem, deve utilizar-se a dose inicial
padrão do AVK, seguida de uma dose do AVK baseada nas determinações do INR. Enquanto os
doentes estiverem a tomar simultaneamente Xarelto e o AVK, o INR não deve ser determinado antes
das 24 horas após a dose precedente de Xarelto e antes da dose seguinte. Assim que Xarelto for
interrompido, a determinação do INR pode ser efectuada com fiabilidade pelo menos 24 horas após a
última dose.

Passagem de anticoagulantes parentéricos para Xarelto
Em doentes actualmente a serem tratados com um anticoagulante parentérico, Xarelto deve ser
iniciado 0 a 2 horas antes da hora prevista para a administração seguinte do medicamento parentérico
(ex.: HBPM) ou na altura da interrupção de um medicamento parentérico em administração contínua
(ex.: heparina não fraccionada intravenosa).

Passagem de Xarelto para anticoagulantes parentéricos
Administrar a primeira dose do anticoagulante parentérico na altura em que deve ser tomada a dose
seguinte de Xarelto.

Populações especiais
Compromisso renal
Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da
creatinina entre 50 - 80 ml/min.) (ver secção 5.2).
Em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min.)
ou grave (taxa de depuração da creatinina de 15 - 29 ml/min.) devem ser seguidas as seguintes
recomendações posológicas:
- Na prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com
fibrilhação auricular não-valvular, a dose recomendada é de 15 mg uma vez por dia (ver
secção 5.2).
- No tratamento da TVP e prevenção da TVP recorrente e EP: os doentes devem ser tratados com
15 mg duas vezes por dia durante as primeiras 3 semanas. Após isto, a dose recomendada é
15 mg uma vez ao dia com base em modelos farmacocinéticos (ver secções 4.4. e 5.2).
Dados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina
15 - 29 ml/min.) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabano estão significativamente
aumentadas, pelo que, Xarelto deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é recomendada a
utilização em doentes com taxa de depuração da creatinina < 15 ml/min. (ver secções 4.4 e 5.2).

Afecção hepática
Xarelto está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de
hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C.

População idosa
Não é necessário ajuste posológico.

Peso corporal
Não é necessário ajuste posológico.

Sexo
Não é necessário ajuste posológico.

População pediátrica
A segurança e eficácia de Xarelto em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não
existem dados disponíveis. Assim, Xarelto não é recomendado para utilização em crianças com idade
inferior a 18 anos.

Modo de administração
Via oral. Os comprimidos devem ser tomados com alimentos (ver secção 5.2).

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Hemorragia activa clinicamente siginificativa.

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante.

Gravidez e lactação.

Risco hemorrágico
Vários sub-grupos de doentes, como abaixo detalhado, apresentam um risco aumentado de hemorragia. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais de complicações hemorrágicas após o inicio do tratamento. Isto pode ser feito através do exame fisico regular dos doentes, observação cuidadosa da drenagem de ferida cirúrgica e medições periódicas da hemoglobina.
Qualquer diminuição inexplicável da hemoglobina ou da pressão sanguínea deve conduzir a uma pesquisa de um local hemorrágico.

Compromisso renal
Em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina < 30 ml/min.) os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente, o que pode originar um aumento do risco de hemorragia. A utilização não é recomendada em doentes com uma taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min.. Xarelto deve ser utilizado com precaução em doentes com uma taxa de depuração de creatinina de 15 – 29 ml/min.
Xarelto deve ser usado com precaução em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 – 49 ml/min.) a receber concomitantemente outros medicamentos que aumentam as concentrações plasmáticas de rivaroxabano.

Compromisso hepático
Em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (classificados como Child Pugh B), os níveis plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente, o que pode originar um aumento do risco de hemorragia. Xarelto está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante. Xarelto pode ser utilizado com precaução em doentes com cirrose e com compromisso hepático moderado (Child Pugh B) se não estiver associado a coagulopatia.

Interacção com outros medicamentos
A utilização de Xarelto não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante com antimicóticos azólicos (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do VIH (ex.: ritonavir). Estas substâncias activas são potentes inibidores do CYP3A4 e da glicoproteína P (gp-P) e por este motivo podem aumentar as concentrações plasmáticas de rivaroxabano até um grau clinicamente relevante que pode originar um aumento do risco hemorrágico.
Prevê-se que o fluconazol tenha menos efeito na exposição ao rivaroxabano e pode ser coadministrado com precaução.

Deve ter-se precaução se os doentes são concomitantemente tratados com medicamentos que afectem a hemostase tais como fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), ácido acetilsalicílico, inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos.

Outros factores de risco hemorrágico
Rivaroxabano, tal como outros agentes antitrombóticos, deverá ser utilizado com precaução em doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como:

• doenças hemorrágicas congénitas ou adquiridas
• hipertensão arterial grave não controlada
• doença ulcerosa gastrintestinal activa
• ulcerações gastrintestinais recentes
• retinopatia vascular
• hemorragia intracerebral e intracraniana recente
• alterações vasculares intracerebrais ou intraespinais
• recente cirurgia oftálmica, da coluna vertebral ou cerebral.

Cirurgia por fractura da anca
Rivaroxabano não foi estudado em ensaios clínicos em doentes submetidos a cirurgia por fractura da anca, para avaliar a eficácia e segurança nestes doentes. Consequentemente, rivaroxabano não é recomendado nestes doentes.

Punção ou anestesia espinal/epidural
Quando é empregue anestesia neuraxial (anestesia epidural/espinal) ou punção epidural/espinal, os doentes tratados com agentes antitrombóticos para a prevenção de complicações tromboembólicas apresentam risco de desenvolverem um hematoma espinal ou epidural, o que pode resultar em paralisia prolongada ou permanente. O risco destes eventos poderá ser aumentado pela utilização pósoperatória de catéteres epidurais internos ou pela utilização concomitante de medicamentos que afectam a hemostase. O risco pode também ser aumentado pela punção espinal ou epidural repetida ou traumática. Os doentes devem ser frequentemente monitorizados relativamente a sinais e sintomas de alteração neurológica (ex.: dormência ou fraqueza das pernas, disfunção da bexiga ou intestino). Se fôr observada alteração neurológica, são necessários o diagnóstico e o tratamento urgentes. Antes da intervenção neuraxial, o médico deve considerar o potencial benefício versus o risco em doentes tratados com anticoagulantes ou em doentes que irão ser tratados com anticoagulantes para a tromboprofilaxia. Um catéter epidural não deverá ser retirado antes de 18 horas após a última administração de rivaroxabano. A próxima dose de rivaroxabano não deve ser administrada no prazo inferior a 6 horas após remoção do catéter.
Se ocorrer punção traumática, a administração do rivaroxabano deve ser adiada por 24 horas.

Interacção com indutores do CYP3A4
A utilização concomitante de rivaroxabano com potentes indutores do CYP3A4 (ex.: rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar a redução das concentrações plasmáticas de rivaroxabano. Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser co-administrados com
precaução.

Informação sobre excipientes
Xarelto contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência de lactase Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Inibidores do CYP3A4 e da gp-P
A co-administração de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir
(600 mg duas vezes ao dia) originou um aumento de 2,6 vezes / 2,5 vezes da média da AUC do
rivaroxabano e um aumento de 1,7 vezes / 1,6 vezes da média da Cmax do rivaroxabano, com aumentos
significativos nos efeitos farmacodinâmicos o que pode originar um aumento do risco hemorrágico.
Deste modo, a utilização de Xarelto não é recomendada em doentes submetidos a tratamento sistémico
concomitante com antimicóticos azólicos tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol,
posaconazol ou inibidores da protease do VIH. Estas substâncias activas são potentes inibidores do
CYP3A4 e da gp-P.

Prevê-se que substâncias activas que inibam fortemente apenas uma das vias de eliminação de
rivaroxabano, quer o CYP3A4 quer a gp-P, aumentem em menor grau as concentrações plasmáticas de
rivaroxabano. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada como um
potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor moderado da gp-P, originou um aumento de 1,5 vezes da
média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,4 vezes na Cmax. Este aumento não é considerado
clinicamente relevante.

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderamente o CYP3A4 e a gp-P, originou um
aumento de 1,3 vezes da média da AUC e da Cmax, do rivaroxabano. Este aumento não é considerado
clinicamente relevante.

O fluconazol (400 mg uma vez por dia), considerado como um inibidor moderado da CYP3A4,
originou um aumento de 1,4 vezes da AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,3 vezes da Cmax
média. Este aumento não é considerado clinicamente relevante.
Face aos dados clínicos disponíveis limitados com dronedarona, a co-administração com rivaroxabano
deve ser evitada.

Anticoagulantes
Após a administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com rivaroxabano (dose única
de 10 mg), foi observado um efeito aditivo sobre a actividade do anti-Factor Xa, sem quaisquer efeitos
adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). A enoxaparina não afectou as propriedades
farmacocinéticas do rivaroxabano.
Devido ao aumento do risco de hemorragia, deve ter-se precaução se os doentes são tratados
concomitantemente com quaisquer outros anticoagulantes.

AINEs/inibidores da agregação plaquetária
Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a
administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e de 500 mg de naproxeno. Contudo, poderão
existir indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada.
Não foram observadas interacções farmacocinéticas nem farmacodinâmicas clinicamente
significativas quando rivaroxabano foi co-administrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico.
O clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida da dose de manutenção de 75 mg) não mostrou
nenhuma interacção farmacocinética com o rivaroxabano (15 mg), contudo, foi observado um
aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a
agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa.
Deve ter-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido
acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, porque estes medicamentos aumentam,
normalmente, o risco de hemorragia.

Varfarina
A passagem de doentes do antagonista da vitamina K, varfarina (INR 2,0 a 3,0), para rivaroxabano
(20 mg) ou de rivaroxabano (20 mg) para varfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentou o tempo de
protrombina/INR (Neoplastin) de forma mais do que aditiva (podem observar-se valores individuais
do INR até 12), enquanto que os efeitos sobre o aPTT, a inibição da actividade do factor Xa e o
potencial da trombina endógena foram aditivos.
Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano durante o período de passagem,
podem utilizar-se a actividade anti-factor Xa, PiCT e Heptest dado que estes testes não foram
afectados pela varfarina. No quarto dia após a última dose de varfarina, todos os testes (incluindo TP,
aPTT, inibição da actividade do factor Xa e PTE) reflectiram apenas o efeito do rivaroxabano.
Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de passagem, pode
utilizar-se a determinação do INR na altura da Cmin do rivaroxabano (24 horas após a toma anterior de
rivaroxabano) dado que este teste é minimamente afectado pelo rivaroxabano nesta fase.
Não se observaram interacções farmacocinéticas entre a varfarina e o rivaroxabano.

Indutores do CYP3A4
A co-administração de rivaroxabano com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, originou uma
diminuição aproximada de 50% da média da AUC do rivaroxabano, com diminuições paralelas nos
seus efeitos farmacodinâmicos. O uso concomitante de rivaroxabano com outros indutores potentes do
CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução
das concentrações plasmáticas do rivaroxabano. Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser
co-administrados com precaução.

Outros tratamentos concomitantes
Não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente relevantes
quando o rivaroxabano foi co-administrado com midazolam (substracto do CYP3A4), digoxina
(substracto da gp-P), atorvastatina (substracto do CYP3A4 e da gp-P) ou omeprazol (inibidor da
bomba de protões). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma isoforma importante do CYP, como
o CYP3A4.

Parâmetros laboratoriais
Os parâmetros de coagulação (ex.: TP, aPTT, HepTest) são afectados conforme esperado pelo modo
de acção do rivaroxabano.

Resumo do perfil de segurança
A segurança do rivaroxabano foi avaliada em oito estudos de fase III que incluíram 16.041 doentes
expostos ao rivaroxabano (ver Quadro 1).

Quadro 1: Número de doentes estudados, dose diária máxima e duração do tratamento em
estudos de fase III

*Doentes expostos a pelo menos uma dose de rivaroxabano

No total, foi notificado que cerca de 73% dos doentes expostos a pelo menos uma dose de
rivaroxabano apresentaram acontecimentos adversos emergentes do tratamento. Cerca de 24% dos
doentes apresentaram acontecimentos adversos considerados relacionados com o tratamento de acordo
com a avaliação dos investigadores. Em doentes tratados com 10 mg de Xarelto submetidos a
artroplastia da anca ou do joelho, ocorreram acontecimentos hemorrágicos em aproximadamente 6,8%
dos doentes e anemia em aproximadamente 5,9% dos doentes. Em doentes tratados com 15 mg
duas vezes por dia de Xarelto seguidos de 20 mg uma vez por dia para o tratamento da TVP, ou com
20 mg uma vez por dia para prevenção da TVP recorrente e EP, ocorreram acontecimentos
hemorrágicos em aproximadamente 22,7 % dos doentes e anemia em aproximadamente 1,8 % dos
doentes. Em doentes tratados para prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico,
foi notificada hemorragia de qualquer tipo ou gravidade com uma taxa de acontecimentos de 28 por
100 doentes-ano e anemia com uma taxa de acontecimentos de 2,5 por 100 doentes-ano.

Lista tabelada de reacções adversas
As frequências de reacções adversas notificadas com Xarelto estão resumidas abaixo no quadro 2 por
classe de sistemas de órgãos (classificação MedDRA) e por frequência.

As frequências são definidas como:
frequentes (≥ 1/100, < 1/10)
pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100)
raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000)
Desconhecido: não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.

Quadro 2: Todas as reacções adversas emergentes do tratamento notificadas em doentes em
estudos de fase III (prevenção do tromboembolismo venoso (TEV) em doentes adultos
submetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho (P-TEV), tratamento da TVP e prevenção
da TVP recorrente e EP (T-TVP) e prevenção do AVC e do embolismo sistémico em doentes com
fibrilhação auricular não-valvular (FANV))

A: observados no estudo TEV-P; B: observados no estudo TVP -T como muito frequentes em
mulheres com < 55 anos
*) Estas reacções ocorreram noutros estudos clínicos além dos estudos de fase III em doentes
submetidos a grande cirurgia ortopédica dos membros inferiores, em doentes tratados para TVP e
prevenção da TVP recorrente e EP ou em doentes tratados para prevenção do AVC e embolismo
sistémico.

Descrição das reacções adversas seleccionadas

Devido ao modo de acção farmacológico, a utilização de Xarelto pode estar associada a um risco
acrescido de hemorragia, oculta ou evidente, de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em
anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de
acordo com a localização e o grau ou a extensão da hemorragia e/ou anemia (ver secção 4.9 Controlo
da hemorragia). Em estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das
mucosas (ex.: epistaxe, gengival, gastrointestinal, genito-urinária) e anemia durante o tratamento
prolongado com rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma
vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais
valia para detectar hemorragias ocultas, quando considerado necessário. O risco de hemorragias pode
estar aumentado em certos grupos de doentes, como por exemplo os doentes com hipertensão arterial
grave não controlada e/ou em tratamento concomitante, afectando a hemostase (ver Risco hemorrágico
na secção 4.4). A hemorragia menstrual pode estar intensificada e/ou prolongada. As complicações
hemorrágicas poderão apresentar-se como fraqueza, palidez, tonturas, cefaleias ou edema inexplicável,
dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, observaram-se, como consequência da anemia,
sintomas de isquémia cardíaca como dor no peito ou angina de peito.
Foram notificadas com Xarelto complicações secundárias conhecidas à hemorragia grave, tais como
síndrome compartimental e insuficiência renal devidas a hipoperfusão. Por este motivo, ao avaliar-se o
estado de qualquer doente tratado com anticoagulantes, deverá ser considerada a possibilidade de
hemorragia.

Bayer Schering Pharma AG

31 January 2012