Cada cápsula contém 5 mg de temozolomida. Excipiente: Cada cápsula contém 132,8 mg de lactose anidra.

Cápsula As cápsulas têm um corpo branco opaco, uma tampa verde opaca e são impressas com tinta preta. A tampa é impressa com “Temodal”. O corpo é impresso com “5 mg”, o logotipo Schering-Plough e duas riscas.

Temodal cápsulas é indicado para o tratamento de:

- doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado, concomitantemente com radioterapia (RT) e, subsequentemente, como tratamento em monoterapia
- crianças a partir dos três anos, adolescentes e doentes adultos com glioma maligno, tal como glioblastoma multiforme ou astrocitoma anaplásico, que demonstre progressão ou recorrência após uma terapêutica padrão.

Temodal cápsulas deve apenas ser receitado por médicos com experiência no tratamento oncológico de tumores cerebrais.

Pode ser administrada terapêutica anti-emética.

Posologia
Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Temodal cápsulas é administrado em conjunto com radioterapia focal (fase concomitante), seguindo-se até 6 ciclos de temozolomida (TMZ) em monoterapia (fase de monoterapia).

Fase concomitante
A TMZ é administrada por via oral numa dose diária de 75 mg/m2 durante 42 dias concomitantemente com radioterapia focal (60 Gy administrados em 30 fracções). Não se recomendam reduções de dose, mas deverá ser decidido semanalmente o atraso ou a suspensão da administração de TMZ, de acordo com critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos. A administração de TMZ pode ser prolongada para além do período concomitante de 42 dias (até um máximo de 49 dias) desde que as seguintes condições sejam cumpridas:

− contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/l

− número de plaquetas ≥ 100 x 109/l
− critérios comuns de toxicidade (CCT) - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopécia, náuseas e vómitos).

Durante o tratamento deve ser obtida semanalmente uma contagem sanguínea completa. A administração de TMZ deve ser interrompida temporariamente ou suspensa permanentemente durante a fase concomitante de acordo com os critérios de toxicidade hematológicos e não hematológicos, tal como referido na Tabela 1.

Tabela 1. Interrupção ou suspensão da administração de TMZ durante a fase concomitante com radioterapia e TMZ

a: O tratamento com TMZ concomitante pode ser retomado quando todas as seguintes condições foremcumpridas: contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l; número de plaquetas ≥ 100 x 109/l; CCT - toxicidade não hematológica ≤ Grau 1 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos).

Fase de monoterapia
Quatro semanas após completar a fase concomitante de TMZ + RT, a TMZ é administrada durante um período de até 6 ciclos de tratamento em monoterapia. A dose no Ciclo 1 (monoterapia) é de 150 mg/m2 uma vez por dia durante 5 dias, seguindo-se 23 dias sem tratamento. No início do Ciclo 2 a dose é aumentada para 200 mg/m2 desde que a CCT - toxicidade não hematológica para o Ciclo 1 seja de Grau ≤ 2 (excepto para alopécia, náuseas, vómitos), a contagem absoluta de neutrófilos (ANC) seja ≥ 1,5 x 109/l e o número absoluto de plaquetas seja ≥ 100 x 109/l. Se a dose não foi aumentada no Ciclo 2, não deverá sê-lo nos ciclos subsequentes. Uma vez aumentada, a dose permanece nos 200 mg/m2 diários durante os 5 dias iniciais de cada ciclo subsequente, excepto se ocorrer toxicidade. As reduções da dose e suspensões da administração durante a fase de monoterapia devem ser aplicadas de acordo com as Tabelas 2 e 3.

Durante o tratamento deve ser obtida uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose de TMZ). A dose deve ser reduzida ou a administração suspensa de acordo com a Tabela 3

Tabela 2. Níveis posológicos de TMZ para o tratamento em monoterapia

Tabela 3. Redução da dose ou suspensão da administração de TMZ durante o tratamento em monoterapia

^a: Os níveis posológicos de TMZ encontram-se listados na Tabela 2.
^b: A TMZ deve ser suspensa se:

• o nível de dose -1 (100 mg/m2) ainda provoca toxicidade inaceitável
• o mesmo Grau 3 de toxicidade não hematológica (excepto para alopécia, náuseas, vómitos) recorre após a redução da dose.

Doentes adultos e pediátricos com 3 anos de idade ou mais, com glioma maligno recorrente ou progressivo:

Cada ciclo de tratamento tem a duração de 28 dias. Em doentes não submetidos, anteriormente, a quimioterapia, a TMZ é administrada por via oral numa dose de 200 mg/m2, uma vez por dia, durante os 5 dias iniciais, seguindo-se uma interrupção do tratamento durante 23 dias (total de 28 dias). Em doentes submetidos, previamente, a quimioterapia, a dose inicial é de 150 mg/m2, uma vez por dia, que será aumentada no segundo ciclo para 200 mg/m2, uma vez por dia, durante 5 dias, no caso de não existir toxicidade hematológica.

Populações especiais
Doentes pediátricos
Em doentes com 3 anos de idade ou mais, a TMZ só deve ser utilizada no glioma maligno recorrente ou progressivo. Não há experiência clínica com o uso de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade. A experiência em crianças mais velhas é muito limitada.

Doentes com compromisso renal ou hepático
A farmacocinética da TMZ foi comparável em doentes com função hepática normal e em doentes com compromisso hepático ligeiro a moderado. Não existem dados disponíveis acerca da administração de TMZ em doentes com compromisso hepático grave (Classe C de Child) ou com compromisso renal.

Com base nas propriedades farmacocinéticas da TMZ, é improvável que seja necessário reduzir a dose em doentes com compromisso hepático grave ou com qualquer nível de compromisso renal. No entanto, deve haver prudência quando a TMZ é administrada a estes doentes.

Doentes idosos
Com base numa análise farmacocinética populacional de doentes com idades entre os 19 e os 78 anos, a depuração de TMZ não é afectada pela idade. No entanto, os doentes idosos (> 70 anos de idade) parecem correr um risco mais elevado de neutropenia e trombocitopenia.

Modo de administração
Temodal cápsulas deverá ser administrado em jejum.
As cápsulas devem ser deglutidas inteiras com um copo de água, não devendo ser abertas ou mastigadas.

Se ocorrerem vómitos após a administração de uma dose, não deve ser administrada uma segunda dose nesse mesmo dia.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Hipersensibilidade à dacarbazina (DTIC).

Mielossupressão grave

Pneumonia por Pneumocytis carinii
Observou-se que doentes que receberam TMZ e RT concomitante num ensaio principal durante o período alargado de 42 dias estavam particularmente em risco de desenvolvimento de pneumonia por Pneumocystis carinii (PCP). Consequentemente, é necessária profilaxia contra a PCP em todos os doentes que recebem TMZ e RT concomitante durante o regime de 42 dias (com um máximo de 49 dias) independentemente da contagem linfocitária que apresentem. Se ocorrer linfopenia, os doentes devem continuar a profilaxia até recuperação da linfopenia para um grau ≤ 1.

Pode existir uma maior ocorrência de PCP quando a TMZ é administrada durante um regime

posológico mais prolongado. No entanto, todos os doentes que recebem TMZ, particularmente doentes que recebam esteróides, devem ser cuidadosamente observados para detecção do desenvolvimento de PCP independentemente do regime.

Neoplasias
Casos de síndrome mielodisplásica e neoplasias secundárias, incluindo leucemia mielóide, têm sido notificados muito raramente.

Terapêutica anti-emética
As náuseas e os vómitos estão muito frequentemente associados à TMZ.

A terapêutica anti-emética pode ser administrada antes ou após a administração de TMZ.

Doentes adultos com glioblastoma multiforme recentemente diagnosticado

Recomenda-se profilaxia anti-emética antes da dose inicial da fase concomitante, e é fortemente recomendada durante a fase de monoterapia.

Doentes com glioma maligno recorrente ou progressivo
Os doentes que sofreram emese grave (Grau 3 ou 4) em ciclos de tratamento anteriores poderão necessitar de uma terapêutica anti-emética.

Parâmetros laboratoriais
Antes de administrar o medicamento, devem ser satisfeitos os seguintes parâmetros laboratoriais: ANC ≥ 1,5 x 109/l e número de plaquetas ≥ 100 x 109/l. Deve efectuar-se uma contagem sanguínea completa no Dia 22 (21 dias após a administração da primeira dose) ou no período de 48 horas após aquele dia e, semanalmente, até o ANC > 1,5 x 109/l e o número de plaquetas > 100 x 109/l. Se o ANC descer para < 1,0 x 109/l ou o número de plaquetas for < 50 x 109/l, durante qualquer ciclo, deve reduzir-se um nível posológico no ciclo seguinte. Os níveis posológicos correspondem a 100 mg/m2, 150 mg/m2 e 200 mg/m2. A dose mínima recomendada é de 100 mg/m2.

Utilização pediátrica
Não existe experiência clínica sobre a utilização de TMZ em crianças com menos de 3 anos de idade.

A experiência em crianças mais velhas e adolescentes é muito limitada.

Utilização em doentes idosos (> 70 anos de idade)
Os doentes idosos apresentam, provavelmente, um maior risco de sofrer neutropenia e trombocitopenia em comparação com os doentes mais jovens. Assim, devem tomar-se medidas de precaução especiais quando TMZ for administrado a doentes idosos.

Doentes do sexo masculino
Os homens que estão a ser medicados com TMZ devem ser aconselhados a não ter filhos durante um período de até 6 meses após receberem a última dose e a obterem informações sobre crioconservação de esperma antes do início do tratamento.

Lactose
Este medicamento contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, a deficiência em lactase de Lapp ou má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Os estudos de interacção só foram realizados em adultos.
Num estudo separado, de fase I, a administração de TMZ com ranitidina não provocou alterações no grau de absorção de temozolomida ou na exposição ao seu metabolito activo, a monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC).

A administração de TMZ com alimentos provocou uma diminuição de 33 % da Cmáx e uma diminuição de 9 % da área sob a curva (AUC).

Uma vez que não se pode excluir que a alteração da Cmáx é clinicamente significativa, Temodal deve ser administrado sem alimentos.

Com base numa análise farmacocinética da população nos ensaios de fase II, a depuração de TMZ não foi alterada pela administração concomitante de dexametasona, procloroperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetron, antagonistas dos receptores H2 ou fenobarbital. A administração concomitante de ácido valpróico esteve associada a uma pequena, mas estatisticamente significativa, diminuição da depuração da TMZ.

Não foram ainda realizados estudos para determinar o efeito da TMZ no metabolismo ou eliminação de outros fármacos. No entanto, uma vez que a TMZ não é metabolizada pelo fígado e apresenta uma fraca ligação às proteínas, é pouco provável que afecte a farmacocinética de outros medicamentos.

A utilização de TMZ em associação com outros fármacos mielossupressores poderá aumentar a possibilidade de ocorrer mielossupressão.

Foram avaliadas, clinicamente, em doentes doses de 500, 750, 1.000 e 1.250 mg/m2 (dose total por ciclo durante 5 dias). A toxicidade limitante da dose foi hematológica e foi notificada com qualquer dose, embora se espere que assuma maior gravidade com doses mais elevadas. Um doente tomou uma sobredosagem de 10.000 mg (dose total num ciclo único, durante 5 dias), e as reacções adversas notificadas foram pancitopenia, pirexia, falência multi-orgânica e morte. Existem notificações de doentes que tomaram a dose recomendada por mais de 5 dias de tratamento (até 64 dias) com acontecimentos adversos notificados que incluem supressão da medula óssea, com ou sem infecção, nalguns casos grave e prolongada e resultando em morte. Em caso de sobredosagem, é necessária avaliação hematológica. Devem ser fornecidas medidas de suporte de acordo com as necessidades.

SP Europe

13 October 2009