Cada ml de solução para injecção ou perfusão contém 60 milhões de unidades internacionais [MUI] (600 ?g) de filgrastim. Cada seringa pré-cheia contém 30 MUI (300 ?g) de filgrastim em 0,5 ml de solução para injecção ou perfusão. Filgrastim (factor metionil recombinante de estimulação das colónias de granulócitos humanos) é produzido por tecnologia recombinante do ADN na Escherichia coli K802.

Solução para injecção ou perfusão Solução límpida, incolor.

Tevagrastim é indicado na redução da duração da neutropenia e da incidência da neutropenia febril em doentes tratados com quimioterapia citotóxica estabelecida para doença maligna (com excepção da leucemia mielóide crónica e das síndromes mielodisplásicas), bem como na redução da duração da neutropenia em doentes sob terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea que se considerem estar sob um risco acrescido de desenvolver neutropenia grave prolongada. A segurança e a eficácia de filgrastim são semelhantes nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

Tevagrastim é indicado para a mobilização de células progenitoras do sangue periférico (CPSP). Em doentes, crianças ou adultos, com neutropenia congénita grave, cíclica, ou idiopática, com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 0,5 x 109/l e antecedentes de infecções graves ou recorrentes, a administração prolongada d Tevagrastim é indicada para aumentar as contagens de neutrófilos e para reduzir a incidência e a duração de sintomas relacionados com infecções.

Tevagrastim é indicado para o tratamento da neutropenia persistente (CAN inferior ou igual a 1,0 x 109/l) em doentes com infecção por VIH avançada, com o objectivo de reduzir os riscos de infecções bacterianas, quando outras opções de tratamento da neutropenia são inapropriadas.

Requisitos Especiais
A terapêutica com filgrastim só deve ser administrada em colaboração com um centro oncológico que tenha experiência no tratamento com factor estimulante de colónias de granulócitos (G-CSF) e em hematologia e que tenha os meios de diagnóstico necessários. Os procedimentos de mobilização e de aférese devem ser executadas em colaboração com um centro de oncologia/hematologia com experiência aceitável neste campo e onde a monitorização das células progenitoras hematopoiéticas possa ser feita correctamente.

Quimioterapia citotóxica estabelecida
A dose recomendada de filgrastim é de 0,5 MUI (5 μg)/kg/dia. A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia citotóxica. Filgrastim pode ser administrado por injecção subcutânea diária, ou como perfusão intravenosa diária diluído em solução de glicose de 50 mg/ml (5 %) para perfusão administrada durante 30 minutos (ver secção 6.6 para instruções sobre diluição).

Na maioria dos casos é preferida a via subcutânea. Há alguns indícios, provenientes de um estudo de administração de dose única, de que a administração por via intravenosa pode encurtar a duração do efeito. A relevância clínica deste facto é ainda indeterminada. A escolha da via de administração depende da circunstância clínica específica de cada doente. Em ensaios clínicos aleatorizados foi utilizada uma dose subcutânea de 23 MUI (230 μg)/m2/dia (4,0 a 8,4 μg/kg/dia).

A administração diária de filgrastim deve continuar até que o limiar neutrofílico esperado seja ultrapassado e a contagem de neutrófilos volte ao seu valor normal. Após a quimioterapia estabelecida para os tumores sólidos, linfomas e leucemias linfóides, a duração esperada do tratamento necessário para atingir estes valores é de aproximadamente 14 dias. Após o início e a consolidação do tratamento para leucemia mielóide aguda (LMA), a duração do tratamento poderá ser substancialmente superior (até 38 dias) dependendo do tipo, dose e plano de tratamentos da quimioterapia citotóxica utilizada.

Nos doentes em quimioterapia citotóxica é geralmente observado um aumento transitório do número de neutrófilos 1 a 2 dias após o início do tratamento com filgrastim. No entanto, para manter a resposta terapêutica, a terapia com filgrastim não deve ser interrompida antes de ter sido ultrapassado o limiar esperado e da contagem de neutrófilos ter voltado ao intervalo normal. Não é recomendada uma interrupção da terapêutica com filgrastim antes do momento do limiar de neutrófilos esperado.

Em doentes tratados com terapêutica mieloablativa seguida de transplante de medula óssea

A dose inicial recomendada de filgrastim é de 1,0 MUI (10 μg)/kg/dia administrados por perfusão intravenosa durante 30 minutos ou 24 horas, ou 1,0 MUI (10 μg)/kg/dia administrados por perfusão subcutânea contínua de 24 horas. Filgrastim deve ser diluído em 20 ml de solução de glicose de
50 mg/ml (5 %) para perfusão (ver secção 6.6 para instruções sobre diluição).

A primeira dose de filgrastim não deve ser administrada nas 24 horas seguintes à quimioterapia citotóxica mas no período de 24 horas após perfusão da medula óssea.

Assim que o limiar neutrofílico tenha sido ultrapassado, a dose diária de filgrastim deve ser titulada de acordo com a resposta neutrofílica, como se indica a seguir:

Se a CAN diminuir para < 1,0 x 109/1, durante o período de tratamento, a dose de filgrastim deve ser reajustada de acordo com os passos acima descritos.

Para a mobilização de CPSP em doentes submetidos a terapêutica mielossupressora ou mieloablativa seguida de transplante autólogo de células progenitoras do sangue periférico

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP quando utilizado isoladamente é de 1,0 MIU (10 μg)/kg/dia, em perfusão subcutânea contínua durante 24 horas, ou de uma injecção subcutânea diária durante 5 a 7 dias consecutivos. Quando utilizado em perfusões, o filgrastim deve ser diluído em 20 ml de glicose para solução de perfusão de 50 mg/ml (5 %). Esquema de leucaférese: uma ou duas leucaféreses nos dias 5 e 6 são, em geral, suficientes. Noutras circunstâncias, podem ser necessárias leucaféreses adicionais. A administração de filgrastim deve ser mantida até à última leucaférese.

A dose recomendada de filgrastim para a mobilização de CPSP, após quimioterapia mielossupressora é de 0,5 MIU (5 μg)/kg/dia, administrada por injecção subcutânea diária, desde o primeiro dia após a conclusão da quimioterapia até que seja ultrapassado o limiar neutrofílico esperado e a contagem de neutrófilos tenha regressado aos intervalos normais. A leucaférese deve ser efectuada durante o período em que a CAN sobe de < 0,5 x 109/l para > 5,0 x 109/l. Para doentes que não foram submetidos a quimioterapia intensiva prévia, uma leucaférese é habitualmente suficiente. Noutras situações são recomendadas leucaféreses adicionais.

Para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis antes do transplante alogénico de células progenitoras do sangue periférico

Para a mobilização de CPSP em dadores saudáveis, filgrastim deve ser administrado a 1,0 MIU (10 μg)/kg/dia, por via subcutânea, consecutivamente durante 4 a 5 dias. A leucaférese deve ser iniciada no dia 5 e continuada até ao dia 6, se necessário, para a recolha de 4 x 106 células CD34+/kg de peso corporal do receptor.

Em doentes com neutropenia crónica grave (NCG)
Neutropenia congénita
A dose inicial recomendada é de 1,2 MUI (12 μg)/kg/dia, por via subcutânea, em dose única ou em oses múltiplas.

Neutropenia idiopática ou cíclica
A dose inicial recomendada é de 0,5 MUI (5 μg) /kg/dia, por via subcutânea, em dose única ou em doses múltiplas.

Ajuste da dose
Filgrastim deve ser administrado diariamente por injecção subcutânea, até ser atingida e poder ser mantida a contagem média de neutrófilos acima de 1,5 x 109/l. Quando a resposta é alcançada, deve ser determinada a dose mínima eficaz para manter este nível. A administração diária prolongada é necessária para manter uma contagem de neutrófilos adequada. Após uma a duas semanas de tratamento, a dose inicial pode ser duplicada ou reduzida para metade, dependendo da resposta do doente. Subsequentemente, a dose deve ser ajustada individualmente a cada 1 a 2 semanas para manter a contagem média de neutrófilos entre 1,5 x 109/l e 10 x 109/l. Em doentes que apresentam infecções graves, pode ser considerado um esquema mais rápido de escalonamento da dose. Em ensaios clínicos, 97 % dos doentes que responderam, apresentaram uma resposta completa com doses de 2,4 MUI (24 μg)/kg/dia. Não foi estabelecida a segurança da administração prolongada de filgrastim para doses
superiores a 2,4 MUI (24 μg)/kg/dia em doentes com NCG.

Em doentes com infecção por VIH
Para reverter a neutropenia
A dose inicial recomendada de filgrastim é de 0,1 MUI (1 μg)/kg/dia, administrada diariamente por injecção subcutânea, com titulação da dose até um máximo de 0,4 MUI (4μg)/kg/dia, até que seja alcançada e mantida uma contagem normal de neutrófilos (CAN > 2,0 x 109/l.). Em ensaios clínicos,

> 90% dos doentes responderam a estas doses, alcançando a reversão da neutropenia num período com uma mediana de 2 dias.

Num pequeno número de doentes (< 10%) foram necessárias doses de até 1,0 MUI (10 μg)/kg/dia para reverter a neutropenia.

Para manter uma contagem normal de neutrófilos
Depois de ter sido atingida a reversão da neutropenia, deve ser estabelecida a dose mínima eficaz para manter uma contagem normal de neutrófilos. É recomendado um ajuste de dose inicial para administração em dias alternados de 30 MUI (300 μg)/dia, por injecção subcutânea. Podem ser necessários outros ajustes da posologia, dependendo da CAN do doente, para manter a contagem dos neutrófilos > 2,0 x 109/l. Em ensaios clínicos, foram necessárias doses de 30 MUI (300 μg)/dia administradas de 1 a 7 dias por semana para manter a CAN > 2,0 x 109/l, sendo a mediana da frequência das administrações de 3 dias por semana. Pode ser necessária uma administração de longo prazo para manter a CAN > 2,0 x 109/l.

Populações especiais
Doentes idosos
Os ensaios clínicos com filgrastim incluíram um pequeno número de doentes idosos, mas não foram realizados estudos específicos neste grupo de doentes e portanto não podem ser feitas recomendações de dose específicas.

Doentes com insuficiência hepática ou renal
Os estudos realizados com filgrastim em doentes com insuficiência hepática ou renal, revelaram que o perfil farmacocinético e farmacodinâmico é semelhante ao observado em indivíduos normais. Não é necessário qualquer ajuste da dose nestes casos.

Utilização pediátrica na NCG e nas neoplasias
Sessenta e cinco por cento dos doentes estudados com NCG no programa de ensaios clínicos tinham menos de 18 anos de idade. A eficácia do tratamento foi clara neste grupo etário, na sua maior parte constituído por doentes com neutropenia congénita. Não foram observadas diferenças nos perfis de segurança para os doentes pediátricos submetidos a tratamento para neutropenia crónica grave.

Os dados provenientes de ensaios clínicos em doentes pediátricos sugerem que a segurança e eficácia do filgrastim é semelhante nos adultos e nas crianças a receber quimioterapia citotóxica.

As recomendações posológicas nos doentes pediátricos são idênticas às dos adultos a receber quimioterapia citotóxica mielossupressora.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes..

Não foram ainda estabelecidas a segurança e a eficácia de filgrastim quando administrado no mesmo dia que a quimioterapia citotóxica mielossupressora. Tendo em conta a sensibilidade das células mielóides em divisão rápida à quimioterapia citotóxica mielossupressora, a utilização de filgrastim não é recomendada no período que decorre entre as 24 horas anteriores e as 24 horas posteriores à quimioterapia. Existe dados preliminares, obtidos a partir de um grupo pequeno de doentes tratados concomitantemente com filgrastim e 5-fluorouracilo, que indicam que a gravidade da neutropenia pode ser exacerbada.

Não foram ainda investigadas, em ensaios clínicos, as possíveis interacções com outros factores de crescimento hematopoiéticos e com citoquinas.

Dado que o lítio promove a libertação de neutrófilos, é provável que possa potenciar o efeito de filgrastim. Apesar desta interacção não ter sido formalmente investigada, não existe qualquer evidência de que tal interacção possa ser prejudicial.

Durante estudos clínicos, 541 doentes oncológicos e 188 voluntários saudáveis foram expostos a Tevagrastim. O perfil de segurança de Tevagrastim observado nestes ensaios clínicos foi consistente com o mencionado para o produto de referência utilizado nestes estudos
A avaliação dos efeitos indesejáveis é baseada nos seguintes d dos de frequência:

Muito frequentes: ≥ 1/10
Frequentes: ≥ 1/100, < 1/10
Pouco frequentes: ≥ 1/1.000, < 1/100
Raros: ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Muito raros: < 1/10.000
Desconhecido: não pode ser estimado a partir dos dados disponíveis
Dentro de cada agrupamento de frequência, os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade

Em doentes oncológicos
Em ensaios clínicos, os efeitos indesejáveis mais frequentes, atribuíveis ao filgrastim quando administrado nas doses recomendadas, foram dor músculo-esquelética ligeira ou moderada em 10 %, e dor músculo-esquelética grave em 3 % dos doentes. A dor músculo-esquelética é, normalmente, controlada por analgésicos convencionais. Outros efeitos indesejáveis menos frequentes incluíram alterações urinárias, predominantemente disúria ligeira ou moderada.

Em ensaios clínicos aleatorizados e controlados por placebo, filgrastim não aumentou a incidência dos efeitos indesejáveis associados à quimioterapia citotóxica. Foram notificados efeitos indesejáveis com igual frequência, em doentes tratados com filgrastim/quimioterapia e placebo/quimioterapia, que incluíram náuseas e vómitos, alopécia, diarreia, fadiga, anorexia, mucosite, cefaleias, tosse, exantema, dores no peito, fraqueza generalizada, inflamação da garganta, obstipação e dor não especificada.

Durante o tratamento com filgrastim nas doses recomendadas ocorreram ainda aumentos, geralmente, ligeiros ou moderados, reversíveis e dependentes da dose, de lactato desidrogenase (LDH), fosfatase alcalina, ácido úrico sérico, e gama glutamil transferase (GGT), em aproximadamente 50 %, 35 %, 25 % e 10 % dos doentes, respectivamente.

Foram notificadas, ocasionalmente, descidas transitórias da pressão arterial, não exigindo tratamento clínico.

Foram notificados, ocasionalmente, alguns casos de vasculopatias incluindo doença veno-oclusiva e alterações hídricas em doentes a fazer quimioterapia com doses elevadas seguida de transplante autólogo de medula óssea. Não foi estabelecida uma relação causal com filgrastim.

Foram notificados casos muito raros de vasculite cutânea em doentes tratados com filgrastim. Não é conhecido o mecanismo da vasculite em doentes tratados com filgrastim.

Ocasionalmente foi referida a ocorrência da síndrome de Sweet (dermatose febril aguda). Contudo, uma vez que uma percentagem significativa destes doentes sofria de leucemia, doença que se sabe estar associada à síndrome de Sweet, a relação causal com filgrastim ainda não foi esclarecida.

Foi observada, em casos individuais, uma exacerbação da artrite reumatóide.
Foram descritos efeitos indesejáveis pulmonares raros, incluindo pneumonia intersticial, edema pulmonar e infiltração pulmonar, alguns destes casos tendo como consequência insuficiência respiratória ou síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), que pode ser fatal.

Reacções alérgicas: Reacções do tipo alérgicas, incluindo anafilaxia, erupções cutâneas, urticária, angioedema, dispneia e hipotensão, ocorrendo no tratamento inicial ou em tratamentos subsequentes, foram notificadas em doentes a receber filgrastim. Na generalidade, as notificações foram mais frequentes após administração intravenosa. Em alguns casos, os sintomas foram recorrentes com novas administrações, sugerindo uma relação causal. Filgrastim deve ser descontinuado de forma permanente em doentes que sofram reacções alérgicas graves.

Foram notificados casos isolados de crises falciformes em doentes com anemia das células falciformes.

Na mobilização de células progenitoras do sangue periférico em dadores saudáveis
O efeito indesejável mais frequente é a dor músculo-esquelética ligeira a moderada transitória. Foi observada leucocitose (glóbulos brancos (WBC) > 50 x 109/l) em 41 % dos dadores e trombocitopenia transitória (plaquetas < 100 x 109/l) após a administração do filgrastim e leucaférese em 35 % dos dadores.

Foram notificados aumentos ligeiros e transitórios de fosfatase alcalina, LDH, SGOT (transaminase glutamico oxaloacética sérica) e ácido úrico em dadores saudáveis a receber filgrastim; estes aumentos não implicaram qualquer sequela clínica.

Muito raramente foi observada uma exacerbação dos sintomas artríticos.

Muito raramente foram notificados sintomas sugestivos de reacções alérgicas graves.

Em estudos com dadores de CPSP foram notificadas cefaleias provavelmente relacionadas com a administração de filgrastim.

Após administração de G-CSFs a dadores saudáveis e a doentes foram notificados casos frequentes mas geralmente assintomáticos de esplenomegália e casos muito raros de ruptura esplénica.

Em doentes com NCG
Foram notificados efeitos indesejáveis relacionados com a terapêutica com filgrastim em doentes com NCG e, nalguns casos, a sua frequência tendeu a diminuir com o continuar da terapêutica.

Os efeitos clínicos indesejáveis mais frequentes atribuíveis ao filgrastim foram dor óssea e dor músculo-esquelética geral.

Outros efeitos indesejáveis observados incluem esplenomegália, que poderá ser progressiva numa minoria dos casos, e trombocitopenia. Foram observadas cefaleias e diarreia pouco tempo após o início da terapêutica com filgrastim, tipicamente em menos de 10 % dos doentes. Também foram observadas anemia e epistaxe.

Foram observados aumentos transitórios sem quaisquer sintomas clínicos do ácido úrico sérico, da desidrogenase láctica e da fosfatase alcalina. Foram igualmente observados decréscimos moderados e transitórios nos níveis de glicose sanguínea pós-prandial.

Efeitos indesejáveis possivelmente relacionados com a terapêutica com filgrastim que normalmente ocorreram em menos de 2 % dos doentes com NCG foram a reacção no local de injecção, cefaleias, hepatomegália, artralgia, alopécia, osteoporose e exantema.

Durante a utilização de longo prazo, foi observada vasculite cutânea em 2% dos doentes com NCG. Em casos muito raros foram observadas proteinúria/hematúria.

Em doentes com VIH
Em ensaios clínicos, os únicos efeitos indesejáveis que foram consistentemente considerados como relacionados com a administração de filgrastim foram a dor músculo-esquelética, a dor óssea predominantemente ligeira a moderada e a mialgia. A incidência destes efeitos adversos foi semelhante à que é notificada nos doentes oncológicos.

O aumento do baço foi relatado como estando relacionado com o tratamento com filgrastim em < 3% dos doentes. Em todos os casos, o exame físico mostrou que este aumento era ligeiro ou moderado e que o decurso clínico foi benigno; nenhum dos doentes teve um diagnóstico de hiperesplenismo e nenhum dos doentes foi sujeito a esplenectomia. Como o aumento do baço é um facto comum em doentes com infecção por VIH e está presente em vários graus na maior parte dos doentes com SIDA, a relação com o tratamento com filgrastim é incerta.

Teva Generics GmbH

13 October 2009