Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de sitaxentano sódico. Excipientes: Também contém 166,3 mg de lactose mono-hidratada.

Cada comprimido revestido por película contém 100 mg de sitaxentano sódico. Excipientes: Também contém 166,3 mg de lactose mono-hidratada.

Tratamento de doentes com hipertensão arterial pulmonar (HAP) classificada como classe funcional III da OMS, para melhorar a capacidade de exercício. A eficácia tem sido demonstrada na hipertensão pulmonar primária e na hipertensão pulmonar associada à doença do tecido conjuntivo.

O tratamento só deve ser iniciado e monitorizado por um médico experiente no tratamento de HAP.

O Thelin deve ser tomado oralmente numa dose de 100 mg, uma vez ao dia. Pode ser tomado com ou sem alimentos e a qualquer hora do dia.

Em caso de agravamento clínico, apesar do tratamento com Thelin durar pelo menos 12 semanas, devem considerar-se terapias alternativas. Contudo, uma série de doentes que não demonstraram reacção até à semana 12 do tratamento com Thelin reagiram favoravelmente até à semana 24, pelo que poderá considerar-se um prolongamento de mais 12 semanas no tratamento.

As doses mais elevadas não contribuíram com benefícios adicionais suficientes para compensar o maior risco de reacções adversas, sobretudo lesões hepáticas.

Interrupção do tratamento
A experiência com a interrupção abrupta do sitaxentano sódico é limitada. Não se observaram evidências de recaídas agudas.

Dosagem em caso de insuficiência hepática:
Não foram realizados estudos em doentes com insuficiência hepática pré-existente. O Thelin está contra-indicado nos doentes que tenham a aminotransferase hepática elevada antes do início do tratamento (> 3 x Limite Superior ao Normal (ULN)).

Dosagem em caso de insuficiência renal:
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com insuficiência renal.

Utilização em crianças e adolescentes (< 18 anos)
O Thelin não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos devido à ausência de dados de segurança e eficácia.

Doentes idosos:
Não é necessário qualquer ajuste da dose nos doentes com mais de 65 anos.

Utilização em doentes que tomam outros medicamentos:
A eficácia e segurança da co-administração do Thelin com outros tratamentos para a HAP (p. ex. epoprostenol, sildenafil, iloprost) não foram estudadas em ensaios clínicos controlados. Por isso, recomenda-se precaução em caso de co-administração.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Insuficiência hepática ligeira a grave (Classe A-C de Child-Pugh)

Aminotransferase elevada antes do início do tratamento (aspartato aminotransferase (AST) e/ou alanina aminotransferase (ALT > 3 x ULN).

Administração concomitante com ciclosporina A .

Aleitamento.

A eficácia do Thelin como monoterapia ainda não foi estabelecida nos doentes com HAP da classe funcional IV da NYHA/OMS. Deve considerar-se a transferência para uma terapia que seja recomendada no estádio grave da doença (p. ex. epoprostenol), se a situação clínica se agravar.

Função hepática:
As anomalias na função hepática têm estado associadas à HAP. Os antagonistas dos receptores de endotelina, como classe, têm estado associados a anomalias na função hepática.

Os aumentos nos níveis de AST e/ou ALT associadas ao Thelin ocorrem tanto no início como no fim do tratamento, costumam progredir lentamente e são normalmente assintomáticos. Durante os ensaios clínicos, estas alterações eram normalmente reversíveis quando as directrizes de monitorização e descontinuação eram seguidas. O aumento da aminotransferase hepática pode reverter-se espontaneamente durante a continuação do tratamento com sitaxentano sódico

Dado que o aumento de AST e/ou ALT associadas ao tratamento constituem um marcador de potencial lesão hepática grave, os níveis da aminotransferase hepática têm de ser medidos antes do início do tratamento e posteriormente em intervalos mensais. Se a AST e/ou ALT estiverem > 3 x ULN antes do início da terapia, a utilização de Thelin está contra-indicada. O mecanismo de toxicidade do fígado não está totalmente documentado e pode variar entre os antagonistas da endotelina. Devem ser exercidos cuidados apropriados em doentes que iniciam o sitaxentano e que descontinuaram outros antagonistas dos receptores da endotelina devido a alterações das enzimas do fígado.
Recomendações em caso de aumento de ALT/AST durante o tratamento:

Se os valores da ALT/AST subirem para os seguintes níveis, devem ser feitas alterações na monitorização e no tratamento.

> 3 e ≤?5 x ULN Confirme através de outro teste ao fígado após 2 semanas. Se forem confirmados, continue a monitorizar a aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Se os níveis de aminotransferase voltarem aos valores anteriores ao tratamento, retome os testes hepáticos mensais.

> 5 e ≤? 8 x ULN Confirme através de outro teste; se confirmado pare o tratamento e monitorize os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas até os níveis estarem normalizados. Se os níveis de aminotransferase voltarem os valores anteriores ao tratamento, considere a retoma de Thelin de acordo com as condições descritas abaixo.

> 8 x UNL o tratamento tem de ser descontinuado e a reintrodução de Thelin não deve ser considerada

> 3 e ≤?5 x ULN Confirme através de outro teste ao fígado após 2 semanas. Se forem confirmados, continue a monitorizar a aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas. Se os níveis de aminotransferase voltarem aos valores anteriores ao tratamento, retome os testes hepáticos mensais.

> 5 e ≤? 8 x ULN Confirme através de outro teste; se confirmado pare o tratamento e monitorize os níveis de aminotransferase pelo menos a cada 2 semanas até os níveis estarem normalizados. Se os níveis de aminotransferase voltarem os valores anteriores ao tratamento, considere a retoma de Thelin de acordo com as condições descritas abaixo.

> 8 x UNL o tratamento tem de ser descontinuado e a reintrodução de Thelin não deve ser considerada

Doença Pulmonar Veno-Oclusiva (DPVO)
Não existem dados disponíveis de Thelin em doentes com hipertensão pulmonar associada a doença pulmonar veno-oclusiva. No entanto, foram notificados casos, com perigo de vida, de edema pulmonar com vasodilatadores (maioritariamente prostaciclinas), quando utilizados nestes doentes. Consequentemente, se ocorrerem sinais de edema pulmonar quando Thelin é administrado em doentes com hipertensão pulmonar, a possibilidade de doença veno-oclusiva associada, deve ser considerada.

Concentração de hemoglobina
O tratamento com Thelin foi associado a uma diminuição na hemoglobina relacionada com a dose. Grande parte desta diminuição na concentração da hemoglobina foi detectada durante as primeiras semanas de tratamento e os níveis de hemoglobina estabilizaram após 4 semanas de tratamento com Thelin. Recomenda-se que as concentrações de hemoglobina sejam verificadas antes do tratamento, 1 e 3 meses depois, e a cada 3 meses depois disso. Se ocorrer uma diminuição acentuada na concentração de hemoglobina, deve proceder-se a mais avaliações para determinar a causa e a necessidade de tratamento específico.

Excipientes
Os comprimidos de Thelin contêm lactose mono-hidratada. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, deficiência em lactase de Lapp ou má absorção da glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

O sitaxentano sódico é metabolizado no fígado pelas isoenzimas CYP2C9 e CYP3A4/5 do citocromo P450. O sitaxentano sódico é um inibidor da CYP2C9 e, em menor grau, CYP2C19, CYP3A4/5 e CYP 2C8. As concentrações plasmáticas dos fármacos metabolizados pelaCYP2C9, podem aumentar durante a co-administração de sitaxentano sódico. Não se espera que a co-administração com fármacos metabolizados pela CYP2C19 ou CYP3A4/5 resulte em interacções medicamentosas clinicamente significativas. O Sitaxentano sódico não afecta o transportador de p-glicoproteína, mas está estabelecido que o sitaxentano sódico é um substrato das proteínas transportadoras PTAO.

Efeitos de outros medicamentos no Thelin
Inibidores do Polipéptido Transportador de Aniões Orgânicos (PTAO): A administração concomitante com ciclosporina A, um inibidor potente do PTAO, resultou num aumento de 6 vezes na Cmin e um aumento de 67% na AUC do sitaxentano, portanto a administração de Thelin em doentes a receber tratamento com ciclosporina A sistémica, está contra-indicada. A depuração da ciclosporina A manteve-se inalterada.

A extensão da interacção com outros inibidores do PTAO (alguns inibidores da HMG COA redutase por ex: atorvastatina, inibidores da protease, por ex: ritonavir, tuberculostáticos, por ex: rifamicina) é desconhecida, mas pode resultar num aumento dos níveis plasmáticos de sitaxentano. O significado clínico desta situação é desconhecido. Doentes que necessitem desta combinação devem ser cuidadosamente monoritorizados. Adicionalmente, estudos de interacção clínica com nelfinavir, um inibidor moderadamente potente do PTAO, e pravastatina, um inibidor de baixa afinidade do PTAO, não revelaram alterações clínicas significativas nos níveis plasmáticos do sitaxentano.

Fluconazol (inibidor da CYP2C19, CYP2C9 e CYP3A4/5): A co-administração de Thelin e fluconazol não teve efeito sobre a depuração do sitaxentano sódico.

Cetoconazol (substrato e inibidor da CYP3A4/5): a co-administração com Thelin não provocou uma alteração clinicamente significativa tanto na depuração do sitaxentano sódico como na do cetoconazol.

Nelfinavir (substrato do CYP3A4/5, CYP2C19): a co-administração com Thelin não provocou uma alteração clinicamente significativa tanto do sitaxentano sódico como do nelfinavir. Não houve alteração clinicamente significativa da depuração do nelfinavir, num indivíduo classificado como um fraco metabolizador CYP2C19.

Efeitos do Thelin noutros medicamentos
Varfarina (antagonista da vitamina K, substrato da CYP2C9): O tratamento concomitante com sitaxentano sódico resultou num aumento de 2,4 vezes da exposição à S-Varfarina. Os indivíduos que recebem varfarina atingem a anticoagulação terapêutica [ INR (International Normalised Ratio, razão normalizada internacional) alvo] com doses mais baixas do anticoagulante na presença de sitaxentano sódico. Espera-se verificar um aumento semelhante no efeito anticoagulante com análogos de varfarina, incluindo o acenocumarol, o fenprocumon e a fluindiona. Quando se inicia a terapêutica com antagonistas da vitamina K num doente que toma sitaxentano sódico, recomenda-se que se comece pela dose mais baixa disponível.Nos doentes que já tomam antagonistas da vitamina K, recomenda-se que a dose do antagonista da vitamina K seja reduzida quando se inicia o sitaxentano sódico. Em todos os casos, o INR deve ser monitorizada regularmente. Os aumentos da dose do antagonista da vitamina K devem ser feitos em pequenos incrementos para se alcançar um INR alvo apropriado. Se o INR não for correctamente monitorizado e se o aumento da exposição aos antagonistas da vitamina K não for detectado, podem ocorrer episódios hemorrágicos graves ou com perigo de vida.

Contraceptivos orais (substrato do CYP3A4/5): A administração concomitante de Thelin e Ortho-Novum 1/35 (1 mg de noretindrona/0,035 mg de etinilestradiol) resultou em aumentos na exposição ao etinilestradiol (substrato da CYP3A4/5) e à noretindrona (CYP3A4/5) de 59% e 47%, respectivamente. No entanto, o sitaxentano sódico não afectou a actividade anti-ovulatória do contraceptivo oral, tal como avaliado pelas concentrações plasmáticas da hormona folículo-estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), e progesterona.

Sildenafil (substrato da CYP3A4): Uma dose única de sildenafil 100 mg co-administrada com Thelin aumentou a Cmax e a AUC∞ do sildenafil em 18% e 28%, respectivamente. Não houve alterações na Cmax ou na AUC para o metabolito activo n-desmetilsildenafil. Estas alterações nas concentrações plasmáticas do sildenafil não foram consideradas clinicamente significativas. A interacção com o sildenafil pode ser grave se ocorrer hipotensão para além de um nível seguro. Os resultados dos estudos sugerem que a dose de sildenafil não precisa de ser ajustada durante a administração concomitante com sitaxentano sódico.

Nifedipina (substrato da CYP3A4/5): A depuração da nifedipina não sofreu alterações clínicas significativas quando administrada concomitantemente com Thelin. Estes testes só foram feitos com nifedipina de baixa dosagem. Por isso, com doses mais elevadas de nifedipina, não se pode excluir um aumento na exposição.

Omeprazol (substrato da CYP2C19): A administração concomitante de Thelin com omeprazol aumentou a AUC0-24 do omeprazol em 30%; a Cmax ficou inalterada. A alteração na AUC (área sob a curva) não foi considerada clinicamente significativa.

Digoxina (substrato da p-glicoproteína): A administração concomitante de Thelin não alterou a farmacocinética da digoxina indicando que não houve efeito no transportador da p-glicoproteína.

Não foi efectuado qualquer estudo de interacção clínica com um substrato da CYP 2C8. Consequentemente, não se pode excluir uma interacção com este tipo de fármaco.

Não há qualquer experiência específica com a gestão da sobredosagem de Thelin. Em caso de sobredosagem, devem aplicar-se tratamentos sintomáticos e de apoio.

Durante os ensaios clínicos, o Thelin foi administrado como dose oral diária de 1000 mg/dia durante 7 dias a voluntários saudáveis. Os efeitos adversos mais frequentes com esta dose foram dores de cabeça, náuseas e vómitos.

Num estudo de rótulo aberto da hipertensão, 10 doentes receberam 480 mg duas vezes ao dia (um aumento na dose diária de cerca de 10 vezes em comparação com a máxima dose humana recomendada (MRHD)) durante um máximo de 2 semanas. As dores de cabeça (algumas fortes), os edemas periféricos e as anemias foram os efeitos adversos mais frequentemente notificados nestes doentes, nenhum dos quais foi considerado grave.

Num estudo de HAP aberto, foi notificado um caso fatal de falência hepática após dose crónica de sitaxentano a 600mg/dia administrados num regime de 300mg/ 2xdia.

Encysive (UK) Limited

13 October 2009