Cada frasco contém 1 mg de topotecano (sob a forma de cloridrato), com uma sobrecarga de enchimento de 10%. Após reconstituição, 1 ml de concentrado contém 1 mg de topotecano. Excipiente: cada frasco contém 0.52 mg (0.0225 mmol) de sódio com uma sobrecarga de enchimento de 10%.

Pó para concentrado para solução para perfusão. Liofilizado amarelo.

Topotecano, em monoterapia, está indicado no tratamento de doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células (CPPC) para os quais a repetição do tratamento com o regime de 1ª linha não é considerada apropriada.

Topotecano, em associação com cisplatina, está indicado no tratamento de doentes com carcinoma recorrente do colo do útero após radioterapia e para doentes com doença de estadio IVB. Doentes com exposição prévia a cisplatina requerem um intervalo livre de tratamento sustentado para justificar o tratamento com a associação.

A utilização de topotecano deve ser confinada a unidades especializadas na administração de quimioterapia citotóxica e ser apenas administrada sob a supervisão de um médico experiente em quimioterapia.

Quando utilizado em associação com cisplatina, o Resumo das Características do Medicamento da cisplatina deve ser consultado.

Antes da administração do primeiro ciclo terapêutico com topotecano, os doentes devem ter, como valores base uma contagem de neutrófilos ≥ 1,5 x 109/l, uma contagem plaquetária ≥ 100 x 109/l e um nível de hemoglobina ≥ 9 g/dl (se necessário, após transfusão).

O topotecano tem que ser reconstituído e posteriormente diluído antes de administrado.

Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células

Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é de 1,5 mg/m2 de área de superfície corporal/dia administrada por perfusão intravenosa durante 30 minutos diariamente, durante 5 dias consecutivos, com um intervalo de 3 semanas entre o início de cada ciclo terapêutico. Se o tratamento for bem tolerado,
pode continuar até progressão da doença.

Doses subsequentes
Topotecano não deverá ser novamente administrado a não ser que a contagem de neutrófilos seja ≥ 1 x 109/l, a contagem plaquetária seja ≥ 100 x 109/l e o nível de hemoglobina seja ≥ 9 g/dl (se necessário após transfusão).

A prática usual em oncologia para o controlo da neutropénia é administrar topotecano com outros medicamentos (por exemplo: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos.

Se for escolhida a redução da dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida de 0.25 mg/m2/dia para 1,25 mg/m2/dia (ou reduzida posteriormente para 1,0 mg/m2/dia, se necessário).

Os doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/l. Em ensaios clínicos, o topotecano era suspenso se a dose tivesse sido reduzida para 1,0 mg/m2 e se fosse necessária uma redução adicional da dose para controlar efeitos adversos.

Carcinoma do Colo do Útero
Dose inicial
A dose recomendada de topotecano é de 0,75 mg/m2/dia administrada como uma perfusão intravenosa diária de 30 minutos, nos dias 1, 2 e 3. A cisplatina é administrada como uma perfusão intravenosa no dia 1, com uma dose de 50 mg/m2/dia, após a administração de topotecano. Este esquema terapêutico é repetido a cada 21 dias, durante 6 ciclos terapêuticos ou até doença progressiva.

Doses subsequentes
Topotecano não deverá ser novamente administrado, a não ser que a contagem de neutrófilos seja maior ou igual a 1,5 x 109/l , a contagem plaquetária seja maior ou igual a 100 x 109/l e o nível de hemoglobina seja maior ou igual 9 g/dl (se necessário após transfusão).

A prática usual em oncologia para o controlo da neutropénia é administrar topotecano com outros medicamentos (por exemplo: G-CSF) ou reduzir a dose para manter a contagem de neutrófilos. Se for escolhida a redução da dose para doentes que apresentem neutropenia grave (contagem de
neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 ou mais dias, ou neutropenia grave associada a febre ou infecção, ou que tiveram o tratamento adiado devido a neutropenia, a dose deve ser reduzida em 20 %, para 0,60 mg/m2/dia nos ciclos terapêuticos subsequentes (ou reduzida posteriormente para
0,45 mg/m2/dia, se necessário)

As doses deverão ser igualmente reduzidas se a contagem plaquetária descer abaixo de 25 x 109/l. Posologia em doentes com compromisso renal
Monoterapia (Carcinoma do Pulmão de Pequenas Células)

Não existem dados suficientes disponíveis para se recomendar uma dose em doentes com depuração da creatinina <20 ml/min. Dados limitados indicam que a dose deve ser reduzida em doentes com compromisso renal moderado. A dose de topotecano recomendada, em monoterapia, em doentes com carcinoma do pulmão de pequenas células e com depuração da creatinina entre 20 e 39 ml/min é de 0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos.

Terapêutica de associação (Carcinoma do Colo do Útero)
Nos estudos clínicos com topotecano em associação com cisplatina, para o tratamento de cancro do colo do útero, a terapêutica apenas foi iniciada em doentes com creatinina sérica menor ou igual a 1,5 mg/dl. Se, durante a terapêutica de associação topotecano/cisplatina, os valores de creatinina sérica excederem 1,5 mg/dl, é recomendado que seja consultado o Resumo das Características do Medicamento para mais informações sobre a redução de dose/continuação de cisplatina.

Se a cisplatina for interrompida, não existem dados suficientes, relativamente à continuação de topotecano em monoterapia, em doentes com cancro do colo do útero.

População pediátrica
A experiência em crianças é limitada, por isso não pode ser dada nenhuma recomendação para o tratamento de doentes pediátricos com Topotecano Actavis.

Topotecano está contra-indicado em doentes que:

- têm história clínica de reacções graves de hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes
- estão a amamentar
- já têm depressão grave da medula óssea antes do início do primeiro ciclo de tratamento, evidenciada por valores-base da contagem de neutrófilos < 1,5 x 109/l e/ou uma contagem plaquetária ≤ 100 x 109/l.

A toxicidade hematológica está relacionada com a dose e o hemograma completo, incluindo plaquetas, deverá ser monitorizado com regularidade.

Tal como com outros medicamentos citotóxicos, o topotecano pode causar mielossupressão grave. Foi notificada mielossupressão que conduziu a sepsis e morte devida a sepsis em doentes tratados com topotecano.

A neutropenia induzida pelo topotecano pode causar colite neutropenica. Foram notificados casos fatais devidos a colite neutropenica nos ensaios clínicos com topotecano. Deve ser considerada a possibilidade de colite neutropenica nos doentes que apresentem febre, neutropenia e um padrão
compatível de dor abdominal.

O topotecano tem sido associado a notificações de doença pulmonar intersticial (DPI), algumas das quais fatais. Os factores de risco subjacentes incluem-se história de DPI, fibrose pulmonar, cancro do pulmão, exposição torácica à radiação e o uso de medicamentos pneumotóxicos e/ou factores de crescimento de colónias. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas pulmonares indicativos de doença pulmonar intersticial (por exemplo: tosse, febre, dispneia e/ou hipoxia), e o topotecano deve ser interrompido se for confirmado um novo diagnóstico de DPI.

Topotecano e topotecano em associação com cisplatina são frequentemente associados a trombocitopenia clinicamente relevante. Este facto deve ser tido em consideração, por exemplo em casos onde os doentes com risco aumentado de hemorragias tumorais são considerados para a
terapêutica.

Como previsto, doentes com baixa capacidade de desempenho (PS>1) têm uma menor taxa de resposta e uma maior incidência de complicações tais como febre, infecção e sepsis. É importante a correcta avaliação da capacidade de desempenho na altura da administração da terapêutica, para assegurar que os doentes não regrediram para capacidade de desempenho 3.

A experiência de utilização do topotecano em doentes com compromisso grave da função renal (depuração da creatinina < 20ml/min) ou com compromisso grave da função hepática (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) devido a cirrose, é insuficiente. Não se recomenda a utilização de topotecano neste grupo de doentes.

A um pequeno número de doentes com compromisso hepático (bilirrubina sérica entre 1,5 e 10 mg/dl) foi-lhes administrado 1,5 mg/m2 durante cinco dias, de três em três semanas. Observou-se uma redução na depuração do topotecano, contudo não existem dados disponíveis suficientes para recomendar uma dose neste grupo de doentes.

Este medicamento contém menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por frasco, ou seja, é praticamente “isento de sódio”.

Não foram efectuados estudos de interacção farmacocinética in vivo no ser humano.

O topotecano não inibe as enzimas P 450 humanas. Num estudo populacional, a administração concomitante de granissetrom, ondansetrom, morfina ou corticosteróides não pareceu ter um efeito significativo na farmacocinética do topotecano total (formas activa e inactiva).

Quando topotecano é associado a outros compostos quimioterápicos é necessária a redução da dose de cada um dos medicamentos, de forma a aumentar a tolerabilidade. Contudo, quando o topotecano é administrado em associação com compostos contendo platina, existe uma interacção sequênciadependente distinta, dependendo se o composto de platina é administrado no dia 1 ou 5 do regime terapêutico de topotecano. Se a toma de cisplatina ou carboplatina for realizada no dia 1 do regime terapêutico de topotecano, devem ser prescritas doses mais baixas de cada um dos compostos de forma a aumentar a tolerabilidade, comparativamente às doses que podem ser administradas sequalquer um dos compostos de platina for administrado no dia 5 do mesmo regime terapêutico.

Quando topotecano (0,75 mg/m2/dia durante 5 dias consecutivos) e cisplatina (60 mg/m2/dia no dia 1) foram administrados em 13 doentes com cancro do ovário, foi verificado um pequeno aumento na AUC (12%, n = 9) e na Cmáx (23%, n = 11) no dia 5. Este aumento é improvável que tenha alguma relevância clínica.

Nos estudos clínicos para estabelecimento da dose envolvendo 523 doentes com recidiva do cancro do ovário e 631 doentes com recidiva do cancro do pulmão de pequenas células, verificou-se que a toxicidade dose-limitante de topotecano em monoterapia era de natureza hematológica. A toxicidade era previsível e reversível. Não se observaram sinais de toxicidade hematológica ou não hematológica cumulativa.

O perfil de efeitos adversos de topotecano, quando administrado em associação com cisplatina, nos ensaios clínicos do cancro do colo do útero, é consistente com o observado com topotecano em monoterapia. A toxicidade hematológica total é mais baixa em doentes tratados com topotecano em associação com cisplatina, comparativamente com topotecano em monoterapia, mas é mais elevada do que com cisplatina isolada.

Foram verificados eventos adversos adicionais, quando topotecano foi administrado em associação com cisplatina, contudo, estes eventos adversos foram verificados com cisplatina em monoterapia, não sendo atribuíveis ao topotecano. Para uma lista completa de eventos adversos associados à utilização da cisplatina, recomenda-se a consulta do Resumo das Características do Medicamento da mesma.

Os dados de segurança, para topotecano em monoterapia, são apresentados seguidamente. Os efeitos adversos estão listados abaixo, por classes de sistemas de órgãos e frequência absoluta (todos os efeitos notificados). As frequências são definidas como: muito frequentes (≥ 1/10);
frequentes (≥ 1/100, < 1/10); pouco frequentes (≥ 1/1000, < 1/100); raros (≥ 1/10000, < 1/1000); muito raros (< 1/10000), incluindo comunicações isoladas e desconhecidas (não podem ser calculadas a partir dos dados disponíveis).

Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência.

Doenças do sangue e do sistema linfático
Muito frequentes: neutropenia febril neutropenia (ver Doenças gastrointestinais)
trombocitopenia
anemia
leucopenia

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Raros: doença pulmonar intersticial

Doenças Gastrointestinais
Muito frequentes: náuseas, vómitos e diarreia (que podem ser graves) obstipação
dor abdominal*
mucosite
*Foi notificada a ocorrência de colite neutropenica, incluindo colite neutropenica fatal, como complicação da neutropenia
induzida pelo topotecano.

Afecções dos tecidos subcutâneos e da pele
Muito frequentes: alopécia
Frequentes: prurido

Doenças do metabolismo e da nutrição
Muito frequentes: anorexia (que pode ser grave)

Infecções e infestações
Muito frequentes: infecção
Frequentes: sepsis

General disorders and administration site conditions
Muito frequentes : pirexia
astenia
fadiga
Frequentes: mal-estar
Muito Raros: extravasão*.
* Casos de extravasão têm sido muito raramente notificados. As reacções têm sido ligeiras e, de modo geral, não necessitaram de terapêutica específica.

Doenças do sistema imunitário
Frequentes: reacção de hipersensibilidade incluindo erupção cutânea.
Raros: reacção anafiláctica
angioedema
urticária

Afecções hepatobiliares
Frequentes: hiperbilirrubinemia

A incidência dos efeitos adversos acima listados tem o potencial de ocorrer com maior frequência em doentes que têm um mau performance status.

As frequências associadas com efeitos adversos hematológicos e não-hematológicos, abaixo listadas, representam os efeitos adversos considerados relacionados/possivelmente relacionados com a terapêutica de topotecano.

Hematológicos
Neutropenia: Grave (contagem de neutrófilos < 0,5 x 109/l) observada durante o 1º ciclo em 55% dos doentes, com duração ≥ 7 dias em 20% e globalmente em 77% dos doentes (39% dos ciclos).

Neutropenia grave associada a febre ou infecção ocorreu em 16% dos doentes durante o 1º ciclo e globalmente em 23% dos doentes (6% dos ciclos). O tempo médio até ao início da neutropenia grave foi de 9 dias e a duração média foi de 7 dias. A neutropenia grave persistiu para além de 7 dias, globalmente, em 11% dos ciclos. De entre todos os doentes tratados nos estudos clínicos (incluindo quer os com neutropenia grave quer aqueles que não desenvolveram uma neutropenia grave), 11% (4% dos ciclos) desenvolveram febre e 26% (9% dos ciclos) desenvolveram infecção. Além disso, 5% de todos os doentes tratados (1% dos ciclos) desenvolveram septicemia.

Trombocitopenia: Grave (contagem plaquetária inferior a 25 x 109/l) em 25% dos doentes (8% dos ciclos); moderada (contagem plaquetária entre 25,0 e 50,0 x 109/l) em 25% dos doentes (15% dos ciclos). O tempo médio para aparecimento de trombocitopenia grave foi no Dia 15 e a duração média foi de 5 dias. Foram administradas transfusões de plaquetas em 4% dos ciclos. Notificações de sequelas significativas associadas a trombocitopenia, incluindo casos de morte devido a hemorragia tumoral, foram pouco frequentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) em 37% dos doentes (14% dos ciclos). Foram administradas transfusões de eritrócitos em 52% dos doentes (21% dos ciclos).

Não Hematológicos
Os efeitos não hematológicos frequentemente notificados foram de natureza gastrointestinal tais como náuseas (52%), vómitos (32%) e diarreia (18%), obstipação (9%) e mucosite (15%). A incidência de náuseas, vómitos, diarreia e mucosite graves (grau 3 ou 4) foi de 4, 3, 2 e 1%, respectivamente. Foram também notificadas dores abdominais ligeiras em 4% dos doentes.

Observou-se fadiga em aproximadamente 25% e astenia em 16% dos doentes a fazerem topotecano. A incidência de fadiga e astenia graves (grau 3 ou 4) foi de 3 e de 3%, respectivamente.

Observou-se alopecia total ou marcada em 30% dos doentes e alopecia parcial em 15% dos doentes. Outros efeitos graves que ocorreram em doentes, registados como relacionados ou possivelmente relacionados com o tratamento com topotecano, foram anorexia (12%), mal-estar (3%) e hiperbilirrubinemia (1%).

As reacções de hipersensibilidade incluindo rash, urticária, edema angioneurótico, e reacções anafilácticas foram notificadas raramente. Nos ensaios clínicos, foi relatado rash em 4% dos doentes e prurido em 1,5%.

Actavis Group PTC

13 October 2009