Cada comprimido de libertação modificada contém 1000 mg de ácido nicotínico e 20 mg de laropiprant. Excipiente Cada comprimido de libertação modificada contém 128,4 mg de lactose mono-hidratada.

Comprimido de libertação modificada. Comprimido em forma de cápsula, de cor branca a esbranquiçada, com a gravação “552” numa das faces

Tredaptive é indicado no tratamento da dislipidémia, em particular nos doentes com dislipidémia mista combinada (caracterizada por níveis elevados de colesterol das LDL e dos triglicéridos e níveis baixos do colesterol das HDL) e em doentes com hipercolesterolémia primária (heterozigótica familiar e não familiar).

Tredaptive deve ser utilizado nos doentes em associação com inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas), quando o efeito hipocolesterolemiante do inibidor da redutase da HMG-CoA em onoterapia é inadequado. Só poderá ser utilizado em monoterapia nos doentes em que os inibidores da redutase da HMG-CoA são considerados inadequados ou não são tolerados. Durante a terapêutica com Tredaptive deve prosseguir-se com a dieta e cm outros tratamentos não farmacológicos (por ex., exercício, redução ponderal).

Posologia
A dose inicial é de um comprimido de libertação modificada (1000 mg de ácido nicotínico/20 mg de laropiprant) uma vez por dia. Após quatro semanas, recomenda-se que os doentes passem para a dose de manutenção de 2000 mg/40 mg, administrada sob a forma de dois comprimidos de libertação modificada (1000 mg/20 mg cada) uma vez por dia. Não foram estudadas doses diárias superiores a 2000 mg/40 mg, portanto, não se recomenda a sua utilização.

Se o tratamento com Tredaptive for interrompido durante um período inferior a 7 dias consecutivos, os doentes poderão retomar a terapêutica utilizando a última dose administrada. Caso o tratamento com Tredaptive seja interrompido durante 7 ou mais dias consecutivos, a terapêutica deve ser retomada com a dose de 1000 mg/20 mg durante 1 semana, antes de passar para a dose de manutenção de 2000 mg/40 mg.

Os doentes que transitam de uma dose igual ou superior a 2000 mg de ácido nicotínico de libertação prolongada podem iniciar o tratamento com uma dose de 2000 mg/40 mg de Tredaptive. Os doentes que transitam de uma dose inferior a 2000 mg de ácido nicotínico de libertação prolongada devem começar a terapêutica com a dose inicial de 1000 mg/20 mg e passar para a dose de manutenção de 2000 mg/40 mg após quatro semanas. Nos doentes que transitam de ácido nicotínico de libertação imediata para Tredaptive, a terapêutica deve ser iniciada com a dose 1000 mg/20 mg, passando para a dose de manutenção de 2000 mg/40 mg após quatro semanas.

Método de administração
Os comprimidos devem ser tomados inteiros, com alimentos, à noite ou ao deitar. Para manter as propriedades de libertação modificada, os comprimidos não podem ser divididos, partidos, esmagados ou mastigados antes de ser engolidos. Para reduzir a possibilidade de rubor deve evitar-se a ingestão de bebidas alcoólicas ou bebidas quentes ao tomar o medicamento.

Utilização nos idosos
Não são necessários ajustes posológicos em doentes idosos.

Utilização em doentes pediátricos
A segurança e eficácia de Tredaptive não foram estabelecidas em doentes pediátricos. Logo, não se recomenda o tratamento neste grupo etário.
Utilização em doentes com insuficiência hepática ou renal Não foi estudada a utilização de Tredaptive em doentes com insuficiência hepática ou renal. À semelhança de outros medicamentos contendo ácido nicotínico, Tredaptive é contra-indicado em doentes com disfunção hepática significativa ou inexplicável. Deve ser usado com precaução em doentes com insuficiência renal, visto que o ácido nicotínico e os seus metabolitos são excretados principalmente pelos rins.

Terapêutica concomitante
O ácido acetilsalicílico não proporciona qualquer redução adicional do rubor para além da que se obtém com Tredaptive. Por isso, não é necessário um tratamento com ácido acetilsalicílico para aliviar os sintomas de rubor.

Uma vez que a co-administração de sequestrantes dos ácidos biliares poderá reduzir a biodisponibilidade de medicamentos acidificantes, como o ácido nicotínico, recomenda-se a administração de Tredaptive >1 hora antes ou >4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares.

• Hipersensibilidade às substâncias activas ou a qualquer um dos excipientes.
• Disfunção hepática significativa ou inexplicável.
• Doença ulcerosa péptica activa.
• Hemorragia arterial.

Quando Tredaptive é co-administrado com uma estatina, deve consultar-se o Resumo das Características do Medicamento em questão.

Efeitos hepáticos
Não foi estudada a transição de ácido nicotínico de libertação imediata (sob forma cristalina) para Tredaptive. Contudo, ocorreram casos de toxicidade hepática grave, incluindo necrose hepática fulminante em doentes que transitaram de medicamentos contendo ácido nicotínico de libertação imediata para ácido nicotínico de libertação prolongada em doses equivalentes. Consequentemente, osdoentes que transitam de ácido nicotínico de libertação imediata para Tredaptive devem iniciar o tratamento com a dose de 1000 mg/20 mg.

Tredaptive deve ser utilizado com precaução em doentes que consomem quantidades substanciais de álcool e/ou com antecedentes de doença hepática.

À semelhança de outras terapêuticas hipolipidemiantes, os medicamentos contendo ácido nicotínico têm sido associados a anomalias nos testes de função hepática. Verificou-se reversibilidade dos aumentos das transaminases após suspensão da terapêutica.

Recomenda-se a realização de testes de função hepática antes de iniciar o tratamento, em intervalos de 6 a 12 semanas no primeiro ano e, periodicamente a partir daí (por ex. semestralmente). Os doentes que desenvolvem aumentos dos níveis das transaminases devem ser monitorizados até resolução das anomalias. Em caso de persistência do aumento da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥ 3 X limite superior da normalidade (LSN), recomenda-se a redução da dose ou a suspensão do tratamento com Tredaptive.

Efeito no músculo esquelético
A ocorrência de casos raros de rabdomiólise tem sido associada à administração concomitante de doses modificadoras dos lípidos (≥ 1000 mg/dia) de ácido nicotínico e de inibidores da redutase da HMG-CoA (estatinas).

Os médicos que consideram a utilização de uma associação terapêutica de estatinas e Tredaptive devem ponderar cuidadosamente os potenciais benefícios e riscos e proceder a uma cuidadosa monitorização dos doentes para despiste de quaisquer sinais e sintomas de dor, sensibilidade ou fraqueza musculares, em particular durante os meses iniciais da terapêutica e ao aumentar a dose de cada um dos medicamentos. Deve considerar-se a determinação periódica dos níveis séricos de creatinaquinase (CK) nestas situações, embora não haja qualquer garantia de que a referida monitorização previna a ocorrência de miopatia grave.

Deve tomar-se precaução em doentes com factores predisponentes para a rabdomiolise:

• Idade > 70 anos
• Compromisso renal
• Hipotiroidismo não controlado
• Antecedentes familiares ou pessoais de distúrbios musculares hereditários
• História prévia de toxicidade muscular com uma estatina ou fibrato
• Consumo excessivo de álcool.

Se ocorrerem dor, fraqueza ou cãibras musculares enquanto o doente estiver a tomar Tredaptive com uma estatina, devem ser determinados os níveis da CK. Se os níveis de CK encontrados, na ausênciade exercício físico intenso, forem significativamente elevados ( > 5 x LSN) o tratamento deve ser suspenso.

Disfunção renal
Uma vez que o ácido nicotínico e os seus metabolitos são excretados através dos rins, Tredaptive deve ser usado com precaução em doentes com disfunção renal.

Efeito na glucose
Os medicamentos contendo ácido nicotínico têm sido associados a aumentos dos níveis de glicemia em jejum. Os doentes diabéticos ou potencialmente diabéticos devem ser mantidos sob cuidadosa vigilância. Poderá ser necessário ajustar a dieta e/ou a terapêutica hipoglicemiante.

Síndrome coronária aguda

Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, recomenda-se precaução quando Tredaptive é utilizado em doentes com angina instável ou na fase aguda de um enfarte do miocárdio (EM), em particular quando esses doentes estão também a ser tratados com medicamentos vaso-activos, tais como nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio ou bloqueadores adrenérgicos.

Efeitos hematológicos
Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, Tredaptive (2000 mg/40 mg) foi associado a pequenas reduções do número de plaquetas.

Consequentemente, os doentes submetidos a cirurgia devem ser cuidadosamente avaliados.

Efeito no ácido úrico
Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, Tredaptive (2000 mg/40 mg) foi associado a pequenos aumentos dos níveis de ácido úrico.

Consequentemente, Tredaptive deve ser utilizado com precaução em doentes com ou com predisposição para gota.

Hipofosfatémia
Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, Tredaptive foi associado a pequenas reduções dos níveis de fósforo. Consequentemente, os doentes com risco de hipofosfatémia devem ser estreitamente seguidos.

Outros
Tal como se verifica com outros medicamentos contendo ácido nicotínico, doentes com antecedentes de icterícia, afecções hepatobiliares ou úlcera péptica devem ser cuidadosamente vigiados.

Excipiente
Tredaptive contém lactose. Os doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, com deficiência na lactase de Lapp ou com má absorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

A utilização simultânea de álcool e bebidas quentes pode potenciar os efeitos do rubor e deve por isso ser evitada na altura da ingestão do Tredaptive.

Ácido nicotínico
Efeitos do ácido nicotínico noutros medicamentos

Terapêutica anti-hipertensora: O ácido nicotínico pode potenciar os efeitos dos fármacos bloqueadores ganglionares e de medicamentos vaso-activos como nitratos, bloqueadores dos canais de cálcio e bloqueadores adrenérgicos, resultando em hipotensão postural.

Inibidores da redutase da HMG-CoA: Quando a sinvastatina é associada ao ácido nicotínico, observou-se um pequeno aumento da AUC e da Cmáx do ácido da sinvastatina (a forma activa da sinvastatina), o que pode não ter relevância clínica. A interacção farmacocinética de Tredaptive com
estatinas foi apenas estudada com a sinvastatina.

Efeitos de outros medicamentos no ácido nicotínico
Sequestrantes dos ácidos biliares: Uma vez que a co-administração com sequestrantes dos ácidos biliares pode reduzir a biodisponibilidade de medicamentos acidificantes, como o ácido nicotínico, recomenda-se que Tredaptive seja administrado >1 hora antes ou >4 horas após a administração de um sequestrante dos ácidos biliares.

Suplementos contendo ácido nicotínico: Não foi estudada a utilização de vitaminas ou de outros suplementos nutricionais contendo (≥ 50 mg/dia) de ácido nicotínico (ou nicotinamida) com Tredaptive. Ao prescrever Tredaptive, os médicos devem ter em consideração a ingestão de ácido
nicotínico proveniente das vitaminas e de suplementos nutricionais.

Interacções do medicamento/análises laboratoriais: Em análises de glicosúria, o ácido nicotínico pode também dar origem a reacções falso-positivo com a solução de sulfato cúprico (reagente de Benedict).

Laropiprant
Efeitos do laropiprant noutros medicamentos
Midazolam: A administração de doses múltiplas de 40 mg de laropiprant não afectou a farmacocinética do midazolam, um substrato sensível do CYP3A4. Assim, laropiprant não é um indutor nem um inibidor do CYP3A4. No entanto, a concentração plasmática de um metabolito do midazolam, 1'-hidroximidazolam, aumentou cerca de 2 vezes com doses múltiplas de laropiprant.

Como o 1'-hidroximidazolam é um metabolito activo, pode ocorrer um aumento do efeito sedativo do midazolam pelo que se recomenda precaução quando o laropiprant é co-administrado com midazolam.

Outros medicamentos: A co-administração de 40 mg de laropiprant com midazolam aumentou a AUC0-∞ e a Cmáx do 1'-hidroximidazolam, um metabolito do midazolam, em cerca de 98 % e 59 %, respectivamente. O 1'-hidroximidazolam é metabolizado predominantemente pelas uridina difosfato glucuronosiltransferases (UGT) 2B4 e 2B7. Estudos clínicos e in vitro fundamentam a conclusão de que o laropiprant é um inibidor ligeiro a moderado da UGT2B4/UGT2B7. Conhecem-se muito poucos medicamentos que sejam predominantemente metabolizados pela UGT2B4 ou UGT2B7. Recomendase precaução quando Tredaptive é co-administrado com medicamentos que são predominantemente metabolizados pela UGT2B4 ou pela UGT2B7, como por exemplo a zidovudina.

Nos estudos de interacção, o laropiprant não exerceu efeitos clinicamente significativos na farmacocinética dos seguintes medicamentos: sinvastatina, varfarina, contraceptivos orais, rosiglitazona e digoxina. Com base nestes dados, não se espera que o laropiprant provoque interacções medicamentosas com substratos das isoenzimas do CYP 3A4, 2C9, 2C8 e com a glicoproteína-P (gp-P) humana. Nos estudos in vitro, o laropiprant não inibiu as reacções mediadas pelo CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ou CYP2E1.

Clopidogrel: Num estudo clínico, o laropiprant não teve um efeito significativo na inibição da agregação plaquetária induzida pelo ADP, promovida pelo clopidogrel, embora se tenha observado um aumento modesto da inibição da agregação plaquetária induzida pelo colagénio promovida pelo
clopidogrel. É improvável que este efeito seja clinicamente importante uma vez que o laropiprant não aumentou o tempo de hemorragia quando co-administrado com o clopidogrel durante todo o intervalo posológico.

Ácido acetilsalicílico: Num estudo clínico, a administração concomitante de laropiprant com ácido acetilsalicílico não exerceu um efeito sobre a agregação plaquetária induzida pelo colagénio nem sobre o tempo de coagulação em comparação com o tratamento com ácido acetilsalicílico em monoterapia.

Ácido acetilsalicílico e clopidogrel: Foi inconclusivo um estudo clínico para avaliar o efeito do laropiprant na função plaquetária em doentes a receber concomitantemente ácido acetilsalicílico e clopidogrel. Uma vez que este estudo não excluiu o potencial prolongamento do tempo de hemorragia, os doentes a receber Tredaptive concomitantemente com ácido acetilsalicílico e clopidogrel devem ser cuidadosamente monitorizados.

Efeitos de outros medicamentos no laropiprant
Inibidor do CYP3A4: A claritromicina (um inibidor potente do CYP3A4 e da gp-P) não exerceu um efeito clinicamente significativo na farmacocinética do laropiprant. Laropiprant não é um substrato da gp-P humana, pelo que também não se espera que outros inibidores do CYP3A4 e/ou da gp-P tenham um impacto clinicamente significativo na farmacocinética do laropiprant.

Tredaptive
Em caso de sobredosagem, é razoável utilizar as medidas sintomáticas e de suporte habituais. Têm sido notificados casos de sobredosagem; a dose máxima de Tredaptive tomada foi de 5000 mg/100 mg. Todos os doentes recuperaram sem sequelas. As reacções adversas mais frequentemente notificadas pelos indivíduos que receberam esta dose mais elevada foram consistentes com as registadas com uma dose elevada de ácido nicotínico, incluindo: rubor, cefaleias, prurido, náuseas, tonturas, vómitos, diarreia, dor/desconforto epigástrico e abdominal e lombalgia. As
alterações laboratoriais incluíram aumento dos níveis de amilase e lipase, redução do hematócrito e presença de sangue oculto nas fezes.

Ácido nicotínico
Em caso de sobredosagem com ácido nicotínico devem ser utilizadas medidas de suporte.

Laropiprant
No decurso de ensaios clínicos controlados realizados em indivíduos saudáveis, foram geralmente bem toleradas doses únicas de laropiprant até 900 mg e doses múltiplas até 450 mg uma vez por dia, administradas durante 10 dias. Não existe experiência com doses de laropiprant acima de 900 mg no ser humano. Observou-se prolongamento da agregação plaquetária induzida pelo colagénio em indivíduos que tomaram doses múltiplas iguais ou superiores a 300 mg.

Merck Sharp & Dohme Ltd.

14 October 2009