Cada comprimido revestido por película contém 300 mg de abacavir (sob a forma de sulfato), 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Comprimido revestido por película. Comprimidos revestidos por película azuis-esverdeados, oblongos e gravados “GX LL1” numa face.

Trizivir está indicado para o tratamento da infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) em adultos. Esta associação fixa substitui os três componentes (abacavir, lamivudina e zidovudina) utilizados separadamente em doses semelhantes. Recomenda-se iniciar o tratamento
com abacavir, lamivudina e zidovudina em separado durante as primeiras 6-8 semanas. Recomenda-se que a escolha desta associação fixa se baseie não só nos potenciais critérios de adesão à terapêutica, mas principalmente na eficácia e risco esperados relativamente
aos três análogos de nucleósido.

A demonstração do benefício de Trizivir baseia-se principalmente nos resultados de ensaios clínicos efectuados em doentes sem terapêutica antirretrovírica prévia ou com terapêutica prévia moderada e infecção não avançada. A escolha da terapêutica deverá ser cuidadosamente
considerada em doentes com carga vírica elevada (> 100.000 cópias/ml).

Antes do início da terapêutica com abacavir, deve ser realizado o teste para detecção da presença do alelo HLA-B*5701 em qualquer doente infectado pelo VIH, independentemente da sua origem étnica. O abacavir não deve ser utilizado em doentes que se saiba possuírem o alelo HLA-B*5701, a não ser que não esteja disponível qualquer outra opção terapêutica para estes doentes, com base na história do tratamento prévio e nos testes de resistência.

A terapêutica deve ser prescrita por um médico experiente no controlo da infecção VIH.

A dose recomendada de Trizivir em adultos (idade igual ou superior a 18 anos) é um comprimido, duas vezes por dia.

Trizivir pode ser administrado com ou sem alimentos.
Caso seja indicada interrupção do tratamento com uma das substâncias activas de Trizivir ou necessária redução da dose, estão disponíveis formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina.

Compromisso renal: não é necessário ajuste da dose de abacavir em doentes com disfunção renal, no entanto, as concentrações de lamivudina e zidovudina estão aumentadas em doentes com compromisso renal devido a diminuição da depuração. Portanto, como poderá ser necessário ajuste da dose destas substâncias, recomenda-se a administração de formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina em doentes com função renal diminuída (depuração da creatinina ≤ 50 ml/min). Os médicos deverão consultar os respectivos resumos das características do medicamento. Trizivir não deve ser administrado a doentes com doença renal terminal.

Compromisso hepático: Trizivir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático.

Idosos: actualmente, não estão disponíveis dados farmacocinéticos em doentes de idade superior a 65 anos. Recomenda-se precaução especial neste grupo etário devido a alterações associadas à idade, tais como diminuição da função renal e alterações dos parâmetros hematológicos.

Ajuste da dose em doentes com reacções adversas hematológicas: poderá ser necessário ajuste da dose de zidovudina caso o nível de hemoglobina diminua para valores inferiores a 9 g/dl ou 5,59 mmol/l ou o número de neutrófilos diminua para valores inferiores a 1,0 x 109/l.

Como não é possível ajustar a dose e Trizivir, devem utilizar-se formulações separadas de abacavir, lamivudina e zidovudina. Os médicos deverão consultar os respectivos resumos das características do medicamento.

Trizivir está contra-indicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao abacavir, lamivudina ou zidovudina ou a qualquer dos excipientes.

Trizivir está contra-indicado em casos de doença renal terminal.

Trizivir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático.

Devido à substância activa zidovudina, Trizivir está contra-indicado em doentes com número de neutrófilos anormalmente baixo (< 0,75 x 109/l) ou níveis de hemoglobina anormalmente baixos (< 7,5 g/dl ou 4,65 mmol/l).

As advertências e precauções especiais relevantes ao abacavir, lamivudina e zidovudina estão incluídas nesta secção. Não há advertências ou precauções adicionais relevantes à associação Trizivir.

Reacção de hipersensibilidade:
Nos ensaios clínicos, aproximadamente 5 % dos doentes em tratamento com abacavir (que é também a substância activa de Ziagen) desenvolvem uma reacção de hipersensibilidade. Apesar das precauções tomadas, alguns destes casos representaram risco de vida e resultaram em morte.

Os estudos demonstraram que a presença do alelo HLA-B*5701 está associada a um aumento significativo do risco de reacção de hipersensibilidade ao abacavir. Com base no estudo prospectivo CNA106030 (PREDICT-1), a pesquisa do alelo HLA-B*5701 antes do início do
tratamento e subsequentemente evitar o tratamento cm abacavir em doentes com este alelo reduziu significativamente a incidência de reacõeso de hipersensibilidade. Em populações semelhantes às envolvidas no estudo PREDICT-1, estima-se que 48% a 61% dos doentes com o alelo HLA-B*5701 venham a desenvolver uma reacção de hipersensibilidade durante o tratamento comparado com 0% a 4% dos doentes que não possuem o alelo HLA-B*5701.

Estes resultados são consistentes com os de outros estudos retrospectivos anteriores.

Como consequência, antes de iniciar o tratamento com abacavir, a pesquisa da presença do alelo HLA-B*5701 deve ser realizada em qualquer doente infectado pelo VIH, independentemente da sua origem étnica. O abacavir não deve ser utilizado em doentes que se saiba possuírem o alelo
HLA-B*5701, a não ser que não esteja disponível qualquer outra opção terapêutica para estes doentes, com base na história do tratamento prévio e nos testes de resistência.

Em qualquer doente tratado com abacavir, o diagnóstico clínico de suspeita de reacção de hipersensibilidade ao abacavir deve permanecer como base da decisão clínica. É de realçar que entre os doentes com reacção de hipersensibilidade clinicamente suspeita, uma proporção não
possuía o HLA-B*5701. Assim sendo, mesmo na ausência do alelo HLA-B*5701, é importante descontinuar de modo permanente o abacavir e não reiniciar se a reacção de hipersensibilidade não puder ser excluída por razões clínicas, devido ao potencial de uma reacção grave ou mesmo
fatal.

O teste de sensibilidade cutânea foi utilizado como uma ferramenta de pesquisa no estudo PREDICT-1 mas não tem utilidade no controlo clínico dos doentes e, portanto, não deve ser utilizado na prática clínica.

• Descrição Clínica

As reacções de hipersensibilidade caracterizam-se pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi-sistémico. Em quase todas as reacções de hipersensibilidade ocorrerá febre e/ou erupções cutâneas como parte do síndrome.

Outros sinais e sintomas poderão incluir sinais e sintomas respiratórios, tais como dispneia, odinofagia, tosse, e observação de imagens torácicas anormais obtidas por raios-x (predominantemente infiltrados, os quais podem ser localizados), sintomas gastrintestinais, tais como náuseas, vómitos, diarreia ou dor abdominal, que poderão confundir o diagnóstico de hipersensibilidade por doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou gastrenterite. Outros sinais ou sintomas da reacção de hipersensibilidade observados frequentemente poderão incluir letargia ou mal-estar e sintomas músculo-esqueléticos (mialgia, raramente miólise, artralgia).

Os sintomas relacionados com esta reacção de hipersensibilidade agravam com a continuação da terapêutica e podem pôr a vida em risco. Estes sintomas resolvem-se geralmente com a interrupção do abacavir.

• Controlo Clínico

Os sintomas da reacção de hipersensibilidade ocorrem geralmente nas primeiras seis semanas de tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura durante a terapêutica. Os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados, especialmente durante os dois primeiros meses de tratamento com Trizivir, devendo realizar-se uma consulta de duas em duas semanas.

Os doentes em que seja diagnosticada reacção de hipersensibilidade durante a terapêutica DEVEM interromper Trizivir imediatamente.

Trizivir, ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Kivexa, Ziagen), NUNCA MAIS DEVE ser reintroduzido em doentes que tenham interrompido a terapêutica devido a reacção de hipersensibilidade. A reintrodução de abacavir após reacção de hipersensibilidade resulta no retorno imediato dos sintomas, em algumas horas. Esta recorrência é geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte.

De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Trizivir deve ser interrompido permanentemente no caso de não ser possível excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).

Recomenda-se precaução especial em doentes que iniciem tratamento simultaneamente com Trizivir e com outros medicamentos conhecidos como indutores de toxicidade cutânea (tais como os análogos não nucleósidos inibidores da transcriptase reversa - NNRTIs). Esta recomendação deve-se ao facto de ser habitualmente difícil a diferenciação entre as erupções cutâneas induzidas por estes fármacos e a reacção de hipersensibilidade relacionada com o abacavir.

• Controlo após interrupção da terapêutica com Trizivir

Caso se tenha interrompido a terapêutica com Trizivir por qualquer razão e se considere a sua reiniciação, a razão para interrupção deve ser estabelecida de forma a avaliar se o doente teve qualquer dos sintomas de reacção de hipersensibilidade. Caso não seja possível excluir a hipótese de reacção de hipersensibilidade, não se deve reiniciar o tratamento com Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Kivexa, Ziagen).

Ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, após reiniciar o abacavir em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargiae mal-estar) previamente à interrupção de abacavir. O sintoma isolado mais comum de reacção de hipersensibilidade foi erupção cutânea. Além disso, muito raramente, foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacçãode hipersensibilidade. Em ambos os casos se for tomada a decisão de reiniciar Trizivir, tal
deve ser feito num local em que estejam facilmente ace síveis cuidados médicos.

• Informação essencial para o doente

Os médicos devem assegurar-se de que os doentes estão bem informados relativamente à seguinte informação sobre a reacção de hipersensibilidade:

- Os doentes devem ter conhecimento da possibilidade de reacção de hipersensibilidade ao abacavir, a qual poderá resultar em risco de vida ou morte.

- Os doentes que desenvolvam sinais ou sintomas possivelmente relacionados com reacção de hipersensibilidade DEVEM CONTACTAR o seu médico IMEDIATAMENTE.

- Os doentes hipersensíveis ao abacavir devem ser lembrados de que não devem nunca tomar Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (Kivexa, Ziagen) novamente.

- A fim de evitar a re-administração de Trizivir, os doentes que tenham apresentado reacção de hipersensibilidade devem inutilizar os comprimidos de Trizivir não utilizados de acordo com os requisitos locais e aconselhar-se com o seu médico ou farmacêutico.

- Os doentes que tenham interrompido Trizivir por qualquer razão, particularmente se devido a possíveis reacções adversas ou doença, devem ser alertados para contactarem o seu médico antes de reiniciar a terapêutica.

- Os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Trizivir regularmente.

- Deve aconselhar-se cada doente a ler o Folheto Informativo incluído na embalagem de Trizivir. Deve ser alertado para a importância de remover o Cartão de Alerta incluído na embalagem e de o conservar sempre consigo.

Acidose láctica: foram notificados casos de acidose láctica geralmente associados a hepatomegalia e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósidos. Os sintomas precoces (hiperlactatemia sintomática) incluem: sintomas digestivos benignos (náuseas, vómitose dor abdominal), mal-estar não específico, perdas de peso e apetite, sintomas respiratórios  (respiração rápida e/ou ruidosa) ou sintomas neurológicos (incluindo fraqueza motora).

A acidose láctica conduz a uma elevada taxa de mortalidade e pode estar associada a pancreatite, falência hepática ou falência renal.

Geralmente a acidose láctica ocorreu poucos a vários meses após início do tratamento.

O tratamento com análogos de nucleósidos deve ser interrompido caso se estabeleça hiperlactatemia sintomática e acidose láctica/metabólica, hepatomegalia progressiva ou um aumento rápido dos níveis de transaminases.

Deve tomar-se precaução especial na administração de análogos de nucleósidos a qualquer doente (particularmente mulheres obesas) com hepatomegalia, hepatite ou outros factores de risco conhecidos para doença hepática e esteatose hepática (incluindo alguns medicamentos e
álcool). Os doentes coinfectados com hepatite C e tratados com interferão alfa e ribavirina podem constituir um grupo especial de risco.

Devem ser seguidos cuidadosamente os doentes de maior risco.
Disfunção mitocondrial: Os análogos dos nucleósidos e nucleótidos demonstraram causar, in vitro e in vivo, lesões mitrocondriais de grau variável. Existem notificações de disfunção mitocondrial em lactentes VIH negativos, expostos in utero e/ou após o nascimento a análogos dos nucleósidos. As principais reacções adversas notificadas são afecções hematológicas (anemia, neutropenia), transtornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacções são geralmente transitórias. Foram notificadas algumas afecções neurológicas de início tardio (hipertonia, convulsões, comportamento anormal). Desconhece-se até ao momento se as fecções neurológicas são transitórias ou permanentes. Qualquer criança exposta in utero a análogos dos nucleósidos e nucleótidos, mesmo as crianças VIH negativas, deverá ter seguimento clínico e laboratorial e, em caso de sinais ou sintomas relevantes, deve ser investigada quanto à possibilidade de disfunção mitocondrial. Estes resultados não alteram as recomendações nacionais actuais quanto à utilização de terapêutica antirretrovírica em mulheres grávidas, para prevenir a transmissão vertical do VIH.

Lipodistrofia: a terapêutica de associação antirretrovírica foi associada com a redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infectados pelo VIH. As consequências a longo prazo deste efeito são actualmente desconhecidas. O conhecimento sobre o mecanismo é incompleto. Foi colocada a hipótese de existir uma relação entre a lipomatose visceral, os inibidores da protease (IPs), a lipoatrofia e os nucleósidos inibidores da transcriptase reversa (ITRNs). Um risco acrescido de lipodistrofia foi associado com factores individuais, tais como a idade avançada, e com factores relacionados co  o fármaco, como a longa duração da terapêutica antirretrovírica e as alterações metabólicas associadas. O exame clínico deve incluir a avaliação dos sinais físicos da redistribuição do tecido adiposo. Deverá considerar-se a medição dos níveis de lípidos séricos e da glicémia em jejum. As alterações lipídicas devem ser tratadas de modo clinicamente apropriado.

Reacções adversas hematológicas: nos doentes em tratamento com zidovudina é expectável a ocorrência de anemia, neutropenia e leucopenia (geralmente secundária à neutropenia). Estas reacções ocorreram mais frequentemente com as doses mais elevadas de zidovudina (1200-1500 mg por dia) e em doentes com compromisso da medula óssea prévio ao início do tratamento, particularmente com infecção VIH avançada. Os parâmetros hematológicos devem portanto ser cuidadosamente monitorizados em doentes tratados com Trizivir.

Estes efeitos hematológicos não são usualmente observados antes de quatro a seis semanas de tratamento. Nos doentes com infecção VIH sintomática avançada, recomenda-se geralmente a realização de análises sanguíneas pelo menos de duas em duas semanas, durante os primeiros três meses de terapêutica, e pelo menos mensalmente findo este período.

Em doentes com infecção VIH precoce, as reacções adversas hematológicas são pouco frequentes. Dependendo do estado geral do doente, as análises sanguíneas poderão ser efectuadas com menos frequência, por ex. mensalmente ou de três em três meses. Poderá ser também necessário o ajuste da dose de zidovudina, caso ocorra anemia grave ou mielodepressão durante o tratamento com Trizivir ou em doentes com compromisso pré-existente da medula óssea, por ex. hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ou número de neutrófilos < 1,0 x 109/l.

Como não é possível ajustar a dose de Trizivir, devem utilizar-se formulações separadas de zidovudina, abacavir e lamivudina. Os médicos deverão recorrer à informação de prescrição individual destes medicamentos.

Pancreatite: ocorreram, raramente, casos de pancreatite em doentes tratados com abacavir, lamivudina e zidovudina. No entanto, não está esclarecido se estes casos foram devidos ao tratamento com estes medicamentos ou à infecção VIH subjacente. O tratamento com Trizivir
deve ser suspenso imediatamente caso surja  sinais clínicos, sintomas ou anomalias laboratoriais sugestivas de pancreatite.

Doença hepática: caso a lamivudina esteja a ser utilizada concomitantemente para o tratamento do VIH e VHB, está disponível informação adicional sobre a utilização da lamivudina no tratamento da hepatite B no RCM de Zeffix.

A segurança e a eficácia de Trizivir não foram estabelecidas em doentes com disfunção hepática significativa subjacente. Trizivir está contra-indicado em doentes com compromisso hepático.

Os doentes com hepatite B ou C crónica e tratados com terapêutica de associação antirretrovírica têm um risco acrescido de acontecimentos adversos hepáticos graves e potencialmente fatais. No caso de terapêutica concomitante antivírica para a hepatite B ou C, consultar a informação relevante para estes medicamentos.

Caso Trizivir seja interrompido em doentes co-infectados pelo vírus da hepatite B, recomendase a monitorização periódica dos testes da função hepática e dos marcadores de replicação do VHB, uma vez que a interrupção da lamivudina pode resultar em exacerbação aguda da hepatite
(ver RCM de Zeffix).

Os doentes com disfunção hepática preexistente, incluindo hepatite crónica activa, têm um aumento da frequência de anomalias da função hepática durante a terapêutica de associação antirretrovírica e devem ser monitorizados de acordo com a prática padronizada. Se se verificar nestes doentes um agravamento da doença hepática, deverá ser considerada a paragem ou interrupção do tratamento.

Doentes co-infectados com o vírus da hepatite C:
O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não está recomendado devido a um aumento de risco de anemia.

Crianças e adolescentes: a informação disponível não é suficiente para recomendar a utilização de Trizivir em crianças ou adolescentes. As reacções de hipersensibilidade são particularmente difíceis de identificar nesta população de doentes.

Síndrome de Reactivação Imunológica: em doentes infectados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data da instituição da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reacção inflamatória a infecções oportunistas assintomáticas ou residuais e causar várias situações clínicas graves, ou o agravamento dos sintomas. Tipicamente, estas reacçõesforam observadas durante as primeiras semanas ou meses após início da TARC. São exemplosrelevantes a retinite por citomegalovírus, as infecções micobacterianas generalizadas e/ou focais e a pneumonia por Pneumocystis carinii. Qualquer sintoma de inflamação deve ser avaliado e, quando necessário, instituído o tratamento.

Osteonecrose: Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com doença por VIH avançada e/ou exposição prolongada a terapêutica anti-retroviral combinada (TARC), apesar da etiologia ser considerada multifactorial (incluindo a utilização de corticosteróides, o consumo de álcool, a imunossupressão grave, um índice de massa corporal aumentado). Os doentes devem ser instruídos a procurar aconselhamento médico caso sintam mal-estar e dor articular, rigidez articular ou dificuldade de movimentos.

Infecções oportunistas: os doentes devem ser alertados para o facto de que Trizivir, ou qualquer outra terapêutica antirretrovírica, não é uma cura para a infecção VIH, pelo que podem continuar a desenvolver infecções oportunistas e outras complicações da infecção VIH. Devem, portanto, manter-se sob cuidadosa observação clínica por médicos experientes no tratamento destas doenças associadas à infecção VIH.

Enfarte do Miocárdio: Estudos observacionais mostraram uma associação entre enfarte do miocárdio e o uso de abacavir. Esses estudos incluiram principalmente doentes com experiência prévia de terapia anti-retroviral. Dados dos ensaios clínicos mostraram um número limitado de enfartes do miocárdio e não conseguiram excluir um pequeno aumento do risco. No conjunto, os dados disponíveis dos estudos coorte observacionais e de ensaios aleatorizados mostram alguma inconsistência pelo que não podem confirmar ou refutar a relação de causalidade entre o tratamento com abacavir e o risco de enfarte do miocárdio. Até à data, não foi encontrado nenhum mecanismo biológico para explicar um potencial aumento do risco. Quando prescrever Trizivir devem ser tomadas acções para tentar minimizar todos os factores de risco modificáveis (por exemplo fumar, hipertensão e hiperlipidémia).

Outras: os doentes devem ser alertados de que a actual terapêutica antirretrovírica, incluindo Trizivir, não demonstrou prevenir o risco de transmissão do VIH a outros indivíduos por contacto sexual ou transmissão sanguínea. Devem continuar a tomar as precauções adequadas.

Até à data, a informação sobre a eficácia e segurança de Trizivir em administração concomitante com NNRTIs ou com PIs é limitada.

O uso concomitante de estavudina com zidovudina deve ser evitado.

Como Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, qualquer interacção identificada com estes fármacos individualmente poderá ocorrer com Trizivir.

A probabilidade de interacções metabólicas com a lamivudina é baixa devido ao limitado metabolismo e ligação às proteínas plasmáticas e à quase completa depuração renal. A zidovudina é eliminada principalmente por conjugação hepática, com formação de um metabolito glucuronado inactivo. Os medicamentos eliminados principalmente por metabolização hepática, especialmente via glucuronidação, terão potencial para inibir o metabolismo da zidovudina. Com base nos resultados de experimentação in vitro e nas principais vias metabólicas conhecidas para o abacavir, o potencial para interacções medicamentosas mediadas pelo citocromo P450 envolvendo o abacavir é baixo. Os ensaios clínicos mostraram que não há interacções clinicamente significativas entre o abacavir, lamivudina e zidovudina.

As interacções citadas em seguida não deverão ser consideradas exaustivas, mas representativasdas classes de medicamentos que devem ser administrados com precaução.

Interacções relevantes ao abacavir
Com base nos resultados de experimentação in vitro e nas principais vias metabólicas conhecidas para o abacavir, o potencial para interacções medicamentosas mediadas pelo citocromo P450, envolvendo o abacavir é baixo. O citocromo P450 não tem um papel relevante no metabolismo do abacavir e o abacavir não inibe o metabolismo mediado pelo CYP 3A4. O abacavir, em concentrações clinicamente significativas, também mostrou in vitro não inibir as enzimas CYP 3A4, CYP 2C9 ou CYP 2D6. Deste modo, o potencial para interacções com antirretrovíricos PIs e outros medicamentos metabolizados pelas principais enzimas do citocromo P450 é baixo.

Devido à sua acção sobre as UDP-glucuroniltransferases, os indutores enzimáticos potentes tais como a rifampicina, fenobarbital e fenitoína, podem diminuir ligeiramente as concentrações plasmáticas do abacavir.

O metabolismo do abacavir é alterado pela ingestão concomitante de etanol, induzindo um aumento de cerca de 41 % na AUC do abacavir. Estes achados não se consideram clinicamente significativos. O abacavir não tem efeito no metabolismo do etanol.

Os compostos retinóicos são eliminados via desidrogenase alcoólica. A interacção com o abacavir é possível mas não foi estudada.

Num ensaio clínico farmacocinético, a administração concomitante de 600 mg de abacavir, duas vezes por dia, e de metadona, causou uma diminuição de 35 % na Cmax do abacavir, e um atraso de uma hora no tmax, no entanto, a AUC não foi alterada. As alterações na farmacocinética do abacavir não se consideram clinicamente relevantes. Neste ensaio clínico, o abacavir aumentou a depuração sistémica média da metadona em cerca de 22 %. Portanto, não se pode excluir a possibilidade de indução das enzimas metabolizadoras. Os doentes em tratamento com metadona e abacavir deverão ser monitorizado s para evidenciar sintomas de privação indicadores de uso de doses sub-óptimas, assim como, ocasionalmente, poderá ser necessário retitulação da dose de metadona.

Interacções relevantes à lamivudina
Deve considerar-se a possibilidade de interacções com outros medicamentos administrados concomitantemente com Trizivir, partcularmente quando a principal via de eliminação é a secreção renal activa, especialmente através do sistema de transporte catiónico, por ex. trimetoprim. Os análogos de nucleósido (por ex. zidovudina, didanosina e zalcitabina) e outros medicamentos (por ex. ranitidina, cimetidina) são eliminados apenas em parte por este mecanismo e foi demonstrado não interagirem com a lamivudina.

A administração de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg resulta num aumento de 40 % na exposição à lamivudina, devido ao componente trimetoprim; o componente sulfametoxazol não interage. No entanto, a menos que o doente seja insuficiente renal, não é necessário ajuste da dose de lamivudina. A lamivudina não tem efeito na farmacocinética do trimetoprim ou do sulfametoxazol. Quando a administração concomitante com cotrimoxazol é justificada, os doentes devem ser monitorizados clinicamente. A administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose deve ser evitada.

A administração concomitante de lamivudina com ganciclovir ou foscarnet por via intravenosa não é recomendada até estar disponível mais informação.

A lamivudina poderá inibir a fosforilação intracelular da zalcitabina quando os dois medicamentos forem utilizados concomitantemente. Portanto, não se recomenda a utilização de Trizivir em associação a zalcitabina.

O metabolismo da lamivudina não envolve o CYP 3A, pelo que são pouco prováveis as interacções com medicamentos metabolizados por este sistema (por ex. PIs e análogos não nucleósidos).

Interacções relevantes à zidovudina
Alguma informação sugere que a administração concomitante de zidovudina e rifampicina diminui a AUC da zidovudina em 48 % ± 34 %, desconhecendo-se, no entanto, o significado clínico desta ocorrência. Não foram formalmente avaliadas modificações na dose de zidovudina nesta situação.

Alguma informação sugere que o probenecide aumenta o tempo médio de semi-vida e a área sob a curva da concentração plasmática de zidovudina, por diminuição da glucuronidação. A excreção renal do glucuronido (e possivelmente da própria zidovudina) é diminuída na presença
de probenecide. Doentes a tomar ambos os medcamentos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a toxicidade hematológica.

Foram referidos níveis sanguíneos baixos de fenitoína em alguns doentes a tomar zidovudina, no entanto, um doente apresentou um nível elevado. Estas observações sugerem que as concentrações de fenitoína devem ser cuidadosamente monitorizadas em doentes a tomar Trizivir e fenitoína.

Num ensaio clínico farmacocinético realizado, observou-se uma diminuição na depuração da zidovudina após dose por via oral, com aumento de 35 % ± 23 % na AUC da zidovudina plasmática, após administração concomitante com comprimidos de atovaquona. O modo de interacção é desconhecido e como concentrações mais elevadas de atovaquona podem ser obtidas com atovaquona suspensão, é possível que alterações maiores nos valores de AUC para a zidovudina possam ser induzidos quando a atovaquona é administrada sob a forma de suspensão. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação.

Foi observado um aumento da AUC da zidovudina, com correspondente diminuição da depuração, após administração concomitante com ácido valpróico, fluconazol ou metadona. A informação disponível é limitada, desconhecendo-se o significado clínico desta observação. Se a zidovudina for tomada concomitantemente quer com ácido valpróico, fluconazol ou metadona, os doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à potencial toxicidade da zidovudina.

A associação de zidovudina com estavudina mostrou antagonismo in vitro, devendo, evitar-se a utilização concomitante de estavudina com Trizivir.. Foi notificada exacerbação da anemia devido à ribavirina quando a zidovudina fez parte do regime posológico utilizado no tratamento do HIV contudo, o mecanismo exacto continua por esclarecer. O uso concomitante de ribavirina com zidovudina não está recomendado devido a um aumento no risco de anemia. Deve ser considerada a hipótese de substituir a zidovudina num regime posológico de TAR combinada, caso isto esteja previamente estabelecido. Este facto será particularmente importante em doentes com história prévia de anemia induzida pela zidovudina.

O risco de reacções adversas à zidovudina pode também aumentar na terapêutica concomitante, especialmente terapêutica aguda, com medicamentos potencialmente nefrotóxicos ou mielodepressores (por ex. pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina, cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferão, vincristina, vimblastina e doxorrubicina). Caso seja necessária terapêutica concomitante de Trizivir com qualquer destes medicamentos, recomenda-se monitorização cuidadosa da função renal e dos parâmetros hematológicos e, se necessário, redução da dose de um ou mais destes medicamentos.

A limitada informação proveniente dos ensaios clínicos realizados não sugere um aumento significativo do risco de reacções adversas à zidovudina pela administração com cotrimoxazol (ver informação acima sobre a lamivudina e o cotrimoxazol), pentamidina nebulizada, pirimetamina e aciclovir nas doses utilizadas em profilaxia.

Deve evitar-se a administração concomitante de Trizivir com doses elevadas de cotrimoxazol para o tratamento da pneumonia a Pneumocystis carinii (PPc) e da toxoplasmose.

Os comprimidos de claritromicina reduzem a absorção da zidovudina. Isto pode ser evitado espaçando a administração de Trizivir e claritromicina pelo menos duas horas.

Generalidades
Foram notificadas reacções adversas durante o tratamento da infecção VIH com abacavir, lamivudina e zidovudina, em separado ou em associação. Como Trizivir contém abacavir, lamivudina e zidovudina, poderão esperar-se reacções adversas associadas a estes três compostos.

Hipersensibilidade ao abacavir:
Nos ensaios clínicos, aproximadamente 5 % dos doentes tratados com abacavir desenvolveramuma reacção de hipersensibilidade; apesar das precauções tomadas, alguns destes casos representaram risco de vida e resultaram em morte. Esta reacção é caracterizada pelo aparecimento de sintomas indicativos de envolvimento multi-sistémico.

Quase todos os doentes que desenvolverem reacções de hipersensibilidade apresentarão febre e/ou erupções cutâneas (geralmente maculopapulares ou urticária) como parte da síndrome, no entanto, ocorreram reacções de hipersensibilidade sem erupções cutâneas ou febre.

Os sinais e sintomas associados com hipersensibilidade ao abacavir estão resumidos na Tabela 1. Estes têm sido identificados quer a partir de ensaios clínicos quer de ensaios clínicos de segurança pós-comercialização.

Alguns doentes com reacção de hipersensibilidade pareciam, inicialmente, ter gastrenterite, doença respiratória (pneumonia, bronquite, faringite) ou doença do tipo gripe. Devido ao diagnóstico tardio de hipersensibilidade, o tratamento com abacavir foi mantido ou reiniciado, conduzindo a reacções de hipersensibilidade mais graves ou morte. Deste modo, o diagnóstico de reacção de hipersensibilidade deverá ser cuidadosamente considerado em doentes que refiram sintomas destas doenças.

Os sintomas aparecem usualmente nas primeiras seis semanas (mediana do tempo para início, 11 dias) após início do tratamento com abacavir, embora estas reacções possam ocorrer em qualquer altura da terapêutica. É necessária monitorização cuidadosa durante os dois primeiros
meses, devendo realizar-se uma consulta de duas em duas semanas.

É provável que a terapêutica intermitente possa aumentar o risco de desenvolvimento de sensibilização e, portanto, de ocorrência de reacções de hipersensibilidade clinicamente significativas. Por consequência, os doentes devem ser advertidos sobre a importância de tomar Trizivir regularmente.

A re-administração de Trizivir, ou de qualquer outro medicamento contento abacavir, após reacção de hipersensibilidade poderá resultar no retorno imediato dos sintomas, em algumas horas. Esta recorrência foi geralmente mais grave do que a forma inicial e poderá incluir hipotensão potencialmente fatal e morte. Os doentes que desenvolvam esta reacção de hipersensibilidade devem interromper a administração de Trizivir e nunca mais tomar Trizivir ou qualquer outro medicamento contendo abacavir (i.e. Kivexa, Ziagen).

De forma a evitar atraso no diagnóstico e minimizar o risco de reacção de hipersensibilidade potencialmente fatal, Trizivir deve ser interrompido permanentemente caso não se possa excluir hipersensibilidade, mesmo quando são possíveis outros diagnósticos (doenças respiratórias, síndrome gripal, gastrenterite ou reacções a outros medicamentos).

Após reinício do abacavir ocorreram reacções de hipersensibilidade de início rápido, incluindo reacções com risco de vida, em doentes que tiveram apenas um dos sintomas chave de hipersensibilidade (erupção cutânea, febre, sintomas gastrintestinais, respiratórios ou constitucionais tais como letargia e mal-estar) previamente à interrupção de abacavir. O sintoma isolado de hipersensibilidade mais comum foi uma erupção cutânea. Além disso, muito raramente, foram notificadas reacções de hipersensibilidade em doentes que reiniciaram a terapêutica e que não tinham apresentado sintomas precedentes de reacção de hipersensibilidade. Em ambos os casos se for decidido reiniciar Trizivir, tal deverá ser feito num local em que estejam facilmente acessíveis cuidados médicos. Cada doente deve ser avisado sobre a reacção de hipersensibilidade ao abacavir.

Tabela 1: Resumo dos sinais e sintomas associados com a hipersensibilidade ao abacavir (Os sinais e sintomas notificados em pelo menos 10 % dos doentes com reacção de hipersensibilidade ao abacavir estão destacados a cheio).

Glaxo Group Limited

14 October 2009