Cada comprimido revestido por película contém ditosilato de lapatinib monohidratado, equivalente a 250 mg de lapatinib.

Comprimido revestido por película. Comprimidos ovais, biconvexos, amarelos, revestidos por película, com gravação “GS XJG” numa das faces.

Tyverb, em associação com capecitabina, é indicado no tratamento de doentes com cancro da mama avançado ou metastizado cujos tumores sobre-expressem o ErbB2 (HER2). Os doentes devem apresentar doença progressiva após terapêutica prévia que deve incluir antraciclinas e taxanos e terapêutica com trastuzumab, na presença de metástases

O tratamento com lapatinib só deverá ser iniciado por um médico com experiência na administração de medicamentos antineoplásicos.

Os tumores que apresentem sobre-expressão do ErbB2 são definidos por IHC3+, ou IHC2+ e amplificação do gene ou amplificação do gene isolado. A amplificação do gene deve ser determinada por um método exacto e validado.

O lapatinib é tomado em associação com capecitabina.
A dose recomendada de lapatinib é 1250 mg (i.e. 5 comprimidos) uma vez por dia de forma contínua. A dose diária não deve ser dividida. Lapatinib deve ser tomado pelo menos uma hora antes, ou uma hora após a refeição. Para minimizar a variabilidade interindividual dos doentes, a administração de lapatinib deve ser padronizada em relação à ingestão de alimentos, por exemplo ser sempre tomado antes de uma refeição.

As doses esquecidas não devem ser compensadas e a posologia retomada na próxima dose diária habitual.

A dose recomendada de capecitabina é 2000 mg/m2/dia tomada em 2 doses com intervalo de 12 horas nos dias 1-14 em ciclos de 21 dias. A capecitabina deve ser tomada com alimentos ou nos 30 minutos a seguir à refeição.

Redução da dose ou atraso na sua administração
Acontecimentos cardíacos
De acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE) o tratamento com lapatinib deve ser descontinuado em doentes com sintomas associados com diminuição da fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF) de grau 3 ou superior ou se a LVEF descer abaixo dos limites mínimos instituídos como normais. A terapêutica com lapatinib pode ser reiniciada numa dose inferior (1000 mg/dia) após um intervalo mínimo de 2 semanas e se a LVEF recuperar a normalidade e o doente estiver assintomático.

Doença pulmonar intersticial/pneumonite
O lapatinib deve ser descontinuado nos doentes que apresentem sintomas pulmonares de grau 3 ou superior segundo NCI CTCAE.

Outras toxicidades
A descontinuação ou interrupção da administração de lapatinib pode ser considerada quando um doente desenvolve toxicidade de grau 2 ou superior segundo os Critérios de Terminologia Comum para Acontecimentos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE). A terapêutica pode ser reiniciada com 1250 mg/dia quando a toxicidade evoluir para grau 1 ou inferior. Se a toxicidade reaparecer, então lapatinib deve ser reiniciado numa dose ainda mais baixa (1000 mg/dia).

Deve ser consultado o Resumo das Características do Medicamento da capecitabina para informações sobre a redução da dose ou atraso na sua administração.

Compromisso Renal
Não é necessário ajuste da dose nos doentes com compromisso renal ligeiro a moderado. É recomendada precaução em doentes com compromisso renal grave uma vez que não existe informação sobre o uso do lapatinib nesta população.

Compromisso hepático
O lapatinib deve ser descontinuado se as alterações à função hepática forem graves e os doentes não devem voltar a ser tratados.

A administração de lapatinib a doentes com compromisso hepático moderado a grave deve ser feita com precaução devido ao aumento na exposição ao medicamento. Os dados disponíveis em doentes com compromisso hepático são limitados para permitir um ajuste de dose.

População pediátrica
Tyverb não é recomendado na população pediátrica devido a dados insuficientes de segurança e eficácia.

Idosos
A informação existente sobre o uso de lapatinib em doentes de idade igual ou superior a 65 anos é limitada.

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes.

Por favor consultar o Resumo das Características do Medicamento da capecitabina para informação relevante sobre contra-indicações e segurança aquando da administração de lapatinib em associação com capecitabina.

O lapatinib foi associado a notificações de diminuição na fracção de ejecção ventricular esquerda (LVEF). Deve tomar-se precaução quando a administração de lapatinib se destina a doentes com condições que possam comprometer a LVEF. A LVEF deve ser avaliada em todos os doentes previamente ao tratamento com lapatinib, para assegurar que o doente tem uma LVEF inicial dentro dos limites normais instituídos. A LVEF deve continuar a ser monitorizada durante o tratamento com lapatinib para assegurar que não desce a um nível inaceitável.

O lapatinib foi associado a notificações de toxicidade pulmonar incluindo doença intersticial pulmonar e pneumonite. Os doentes devem ser monitorizados quanto a sintomas de toxicidade pulmonar.

Ocorreu hepatotoxicidade com a utilização de lapatinib, a qual poderá ser fatal em casos raros. A função hepática (transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina) deve ser monitorizada antes de iniciar o tratamento e depois mensalmente, ou conforme clinicamente indicado. A administração de lapatinib deve ser descontinuada se as alterações na função hepática forem graves e os doentes não devem voltar a ser tratados. É essencial precaução caso lapatinib seja prescrito a doentes com compromisso hepático moderado ou grave.

Recomenda-se precaução se lapatinib for prescrito a doentes com compromisso renal grave.

Foram notificados casos de diarreia, incluindo diarreia grave no tratamento com lapatinib. É importante uma prevenção pró-activa da diarreia com agentes anti-diarreicos. Os casos graves de diarreia podem necessitar de administração oral ou intravenosa de electrólitos e fluídos, e interrupção ou descontinuação do tratamento com lapatinib.

Deve ser evitado o tratamento concomitante com indutores do CYP3A4 devido ao risco de diminuição na exposição ao lapatinib.

Deve ser evitado o tratamento concomitante com inibidores potentes do CYP3A4 devido ao risco de aumento na exposição ao lapatinib.

Deve ser evitado o sumo de toranja durante o tratamento com lapatinib.

Deve evitar-se a administração concomitante de lapatinib com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que sejam substracto do CYP3A4 ou do CYP2C8.

Deve evitar-se o tratamento concomitante com substâncias que aumentem o pH gástrico, uma vez que a solubilidade e a absorção de lapatinib podem diminuir.

Efeitos de outros medicamentos sobre lapatinib
O lapatinib é predominantemente metabolizado pelo CYP3A.

Em voluntários saudáveis a receber cetoconazol, um potente inibidor do CYP3A4, na dose de 200 mg duas vezes por dia durante 7 dias, a exposição sistémica ao lapatinib (100 mg diários) aumentou aproximadamente 3,6 vezes, e o tempo de semi-vida aumentou 1,7 vezes. Deve
evitar-se a administração concomitante de lapatinib com inibidores potentes do CYP3A4 (p.ex. ritonavir, saquinavir, telitromicina, cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodona). A administração concomitante de lapatinib com inibidores moderados do CYP3A4 deve ser feita com precaução e as reacções adversas clínicas cuidadosamente monitorizadas.

Em voluntários saudáveis a receber carbamezepina, um indutor do CYP3A4, na dose de 100 mg duas vezes por dia durante 3 dias e 200 mg duas vezes por dia durante 17 dias, a exposição sistémica ao lapatinib diminuiu aproximadamente 72%. Deve evitar-se a administração concomitante de lapatinib com indutores conhecidos do CYP3A4 (p.ex. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenitoína ou Hypericum perforatum (Hipericão).

O lapatinib é um substrato para as proteínas transportadoras Pgp (glicoproteína P) e BCRP. Os inibidores (cetoconazol, itraconazol, quinidina, verapamil, ciclosporina, eritromicina) e os indutores (rifampicina, Hipericão) destas proteínas podem alterar a exposição e/ou distribuição do lapatinib.

A solubilidade do lapatinib é dependente do pH. O tratamento concomitante com substâncias que aumentem o pH gástrico deve ser evitado, uma vez que a solubilidade e a absorção do lapatinib podem diminuir.

Efeitos do lapatinib sobre outros medicamentos
O lapatinib inibe in vitro o CYP3A4 e o CYP2C8 a concentrações clínicas relevantes. Deve evitar-se a administração concomitante de lapatinib com medicamentos com estreita janela terapêutica e que sejam substrato do CYP3A4 (p.ex. cisaprida, pimozida e quinidina) ou do CYP2C8 (p.ex. repaglinida).

Caso lapatinib seja administrado em associação com paclitaxel (175 mg/m2 cada três semanas), poderão ocorrer simultaneamente neutropenia grave e diarreia. Este facto justifica monitorização e tratamento precoce da diarreia.

O lapatinib inibe in vitro as proteínas de transporte Pgp, BCRP e OATP1B1. A relevância clínica deste efeito não foi avaliada. Não se pode excluir a possibilidade de lapatinib afectar a farmacocinética dos substractos da Pgp (p.ex. digoxina), da BCRP (p.ex. topotecano) e da OATP1B1 (p.ex. rosuvastatina).

A administração concomitante de lapatinib com capecitabina ou trastuzumab não alterou significativamente a farmacocinética destes fármacos (ou dos metabolitos da capecitabina) ou de lapatinib.

Interacções com alimentos e bebidas
A biodisponibilidade do lapatinib é aumentada até cerca de 4 vezes com alimentos, dependendo, p.ex., do conteúdo em matéria gorda da refeição.

O sumo de toranja pode inibir o CYP3A4 na parede intestinal e aumentar a biodisponibilidade do lapatinib devendo por isso ser evitado durante o tratamento com lapatinib.

Não existe nenhum antídoto específico para a inibição da fosforilação da tirosina do EGFR(ErbB1) e/ou ErbB2 (HER2). A dose máxima oral de lapatinib administrada nos ensaios clínicos foi de 1800 mg uma vez por dia.

Foi notificado um caso de um doente que tomou uma sobredose de 3000 mg de lapatinib durante 10 dias e apresentou diarreia de grau 3 e vómitos no dia 10. Estes sintomas resolveramse após hidratação intravenosa e interrupção do tratamento com lapatinib e letrozol.

O lapatinib não é excretado significativamente por via renal e apresenta uma forte ligação às proteínas plasmáticas, pelo que a hemodiálise não será um método efectivo para aumentar a eliminação de lapatinib.

Glaxo Group Limited

14 October 2009