Anti-Thrombotic Agent

Rivaroxaban

Cada comprimido revestido por película contém 20 mg de rivaroxabano. Excipiente(s): Cada comprimido revestido por película de 20 mg contém 22,9 mg de lactose monohidratada.

Comprimidos revestidos por película (comprimido). Comprimidos biconvexos, redondos (6 mm de diâmetro, raio de curvatura de 9 mm), de cor vermelho acastanhado, gravados com a cruz-BAYER numa das faces e “20” e um triângulo na outra face.

Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes adultos com fibrilhação 

auricular não-valvular com um ou mais factores de risco, tais como insuficiência cardíaca congestiva, 

hipertensão, idade = 75 anos, diabetes mellitus, antecedentes de acidente vascular cerebral ou acidente 

isquémico transitório. 

Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e prevenção da TVP recorrente e embolismo 

pulmonar (EP) após uma TVP aguda em adultos.

Posologia

Prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico

A dose recomendada, que também é a dose máxima recomendada, é de 20 mg uma vez por dia. 

A terapêutica com Xarelto deve continuar durante um período prolongado, desde que o benefício da 

prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico supere o risco de hemorragia. 

No caso de esquecimento de uma dose, o doente deve tomar imediatamente Xarelto e continuar no dia 

seguinte com a toma uma vez ao dia, conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar 

no mesmo dia para compensar uma dose esquecida. 

Tratamento da TVP e prevenção da TVP recorrente e EP

A dose recomendada para o tratamento inicial da TVP aguda é de 15 mg duas vezes por dia durante as 

primeiras três semanas, seguida de 20 mg uma vez por dia para continuação do tratamento e prevenção 

da TVP recorrente e EP, como indicado no quadro abaixo. 

A duração da terapêutica deve ser individualizada após avaliação cuidadosa do benefício do 

tratamento em relação ao risco de hemorragia. A terapêutica de curta duração 

(3 meses) deve basear-se nos factores de risco transitórios (ex.: cirurgia recente, trauma, imobilização) 

e a de duração prolongada deve basear-se nos factores de risco permanentes ou na TVP idiopática. A 

experiência com Xarelto nesta indicação durante mais de 12 meses é limitada. 

No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de 15 mg duas vezes por dia 

(dia 1 - 21), o doente deve tomar imediatamente Xarelto para assegurar a toma de 30 mg de Xarelto 

por dia. Neste caso podem tomar-se dois comprimidos de 15 mg ao mesmo tempo. O doente deve 

continuar no dia seguinte a toma diária e regular de 15 mg duas vezes por dia, conforme recomendado. 

No caso de esquecimento de uma dose durante a fase de tratamento de uma toma diária (dia 22 e 

seguintes), o doente deve tomar imediatamente Xarelto e continuar no dia seguinte com a toma diária, 

conforme recomendado. Não deve ser tomada uma dose a dobrar no mesmo dia para compensar uma 

dose esquecida. 

Passagem de Antagonistas da Vitamina K (AVK) para Xarelto

Em doentes tratados para prevenção do acidente vascular cerebral e embolismo sistémico, o 

tratamento com AVK deve ser interrompido e a terapêutica com Xarelto deve ser iniciada quando o 

INR for = 3,0. 

Em doentes tratados para TVP e na prevenção da TVP recorrente e EP, o tratamento com AVK deve 

ser interrompido e a terapêutica com Xarelto deve ser iniciada assim que o INR for = 2,5. 

Durante a passagem de doentes de AVK para Xarelto, os valores da INR estarão falsamente elevados 

após a toma de Xarelto. O INR não é uma medida válida para determinar a actividade anticoagulante 

de Xarelto e, portanto, não deve ser utilizado. 

Passagem de Xarelto para os Antagonistas da Vitamina K (AVK)

Existe um potencial de anticoagulação inadequado durante a transição de Xarelto para os AVK. Deve 

ser assegurada uma anticoagulação contínua adequada durante a transição para um anticoagulante 

alternativo. Deve salientar-se que Xarelto pode contribuir para um INR elevado. 

Em doentes que passam de Xarelto para um AVK, o AVK deve ser administrado simultaneamente até 

o INR ser = 2,0. Durante os dois primeiros dias do período de passagem, deve utilizar-se a dose inicial 

padrão do AVK, seguida de uma dose do AVK baseada nas determinações do INR. Enquanto os 

doentes estiverem a tomar simultaneamente Xarelto e o AVK, o INR não deve ser determinado antes 

das 24 horas após a dose precedente de Xarelto e antes da dose seguinte. Assim que Xarelto for 

interrompido, a determinação do INR pode ser efectuada com fiabilidade pelo menos 24 horas após a 

última dose (ver secções 4.5 e 5.2). 

Passagem de anticoagulantes parentéricos para Xarelto

Em doentes actualmente a serem tratados com um anticoagulante parentérico, Xarelto deve ser 

iniciado 0 a 2 horas antes da hora prevista para a administração seguinte do medicamento parentérico 

ex.: HBPM) ou na altura da interrupção de um medicamento parentérico em administração contínua 

(ex.: heparina não fraccionada intravenosa). 

Passagem de Xarelto para anticoagulantes parentéricos

Administrar a primeira dose do anticoagulante parentérico na altura em que deve ser tomada a dose 

seguinte de Xarelto. 

Populações especiais38 

Compromisso renal 

Não é necessário ajuste posológico em doentes com compromisso renal ligeiro (taxa de depuração da 

creatinina entre 50 - 80 ml/min.). 

Em doentes com compromisso renal moderado (taxa de depuração da creatinina de 30 - 49 ml/min.) 

ou grave (taxa de depuração da creatinina de 15 - 29 ml/min.) devem ser seguidas as seguintes 

recomendações posológicas: 

-  Na prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico em doentes com 

fibrilhação auricular não-valvular, a dose recomendada é de 15 mg uma vez por dia (ver 

secção 5.2). 

- No tratamento da TVP e prevenção da TVP recorrente e EP: os doentes devem ser tratados com 

15 mg duas vezes por dia durante as primeiras 3 semanas. Após isto, a dose recomendada é 

15 mg uma vez ao dia com base em modelos farmacocinéticos (ver secções 4.4. e 5.2). 

Dados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina 

15 - 29 ml/min.) indicam que as concentrações plasmáticas de rivaroxabano estão significativamente 

aumentadas, pelo que, Xarelto deve ser utilizado com precaução nestes doentes. Não é recomendada a 

utilização em doentes com taxa de depuração da creatinina < 15 ml/min. (ver secções 4.4 e 5.2). 

Afecção hepática 

Xarelto está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e risco de 

hemorragia clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose com Child Pugh B e C (ver secções 

4.3 e 5.2). 

População idosa 

Não é necessário ajuste posológico. 

Peso corporal 

Não é necessário ajuste posológico. 

Sexo 

Não é necessário ajuste posológico. 

População pediátrica 

A segurança e eficácia de Xarelto em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não 

existem dados disponíveis. Assim, Xarelto não é recomendado para utilização em crianças com idade 

inferior a 18 anos. 

Modo de administração

Via oral. Os comprimidos devem ser tomados com alimentos. 

A segurança e eficácia de Xarelto em crianças com 0 a 18 anos de idade não foram estabelecidas. Não 

existem dados disponíveis. Assim, Xarelto não é recomendado para utilização em crianças com idade 

inferior a 18 anos. 

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes. 

Hemorragia activa clinicamente significativa. 

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante, incluindo 

doentes com cirrose com Child Pugh B e C. 

Gravidez e amamentação. 

Recomenda-se vigilância clínica, de acordo com as práticas de anticoagulação, durante todo o período 

de tratamento. 

Risco hemorrágico

Em estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das mucosas (ex.: epistaxe, 

gengival, gastrointestinal, genito-urinária) e anemia durante o tratamento prolongado com 

rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma vigilância clínica 

adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais valia para detectar 

hemorragias ocultas, quando considerado necessário. 

Vários sub-grupos de doentes, como abaixo detalhado, apresentam um risco aumentado de 

hemorragia. Estes doentes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto a sinais e sintomas de 

complicações hemorrágicas e anemia após o início do tratamento. 

Qualquer diminuição inexplicável da hemoglobina ou da pressão sanguínea deve conduzir a uma 

pesquisa de um local hemorrágico. 

Compromisso renal

Em doentes com compromisso renal grave (taxa de depuração da creatinina < 30 ml/min.) os níveis 

plasmáticos de rivaroxabano podem aumentar significativamente (em média 1,6 vezes), o que pode 

originar um aumento do risco de hemorragia. Xarelto deve ser utilizado com precaução em doentes 

com uma taxa de depuração de creatinina de 15 - 29 ml/min. A utilização não é recomendada em 

doentes com taxa de depuração de creatinina < 15 ml/min. 

Xarelto deve ser utilizado com precaução em doentes com compromisso renal tratados 

concomitantemente com outros medicamentos que sejam inibidores potentes do CYP3A4 (ex.: 

claritromicina, telitromicina) uma vez que os modelos farmacocinéticos demonstram um aumento das 

concentrações de rivaroxabano nestes doentes. 

Interacção com outros medicamentos

A utilização de Xarelto não é recomendada em doentes a receber tratamento sistémico concomitante 

com antimicóticos azólicos (tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou 

inibidores da protease do VIH (ex.: ritonavir). Estas substâncias activas são potentes inibidores do 

CYP3A4 e da glicoproteína P (gp-P) e por este motivo podem aumentar as concentrações plasmáticas 

de rivaroxabano até um grau clinicamente relevante (em média 2,6 vezes) que pode originar um 

aumento do risco hemorrágico. 

Deve ter-se precaução se os doentes são concomitantemente tratados com medicamentos que afectem 

a hemostase tais como medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), ácido acetilsalicílico, 

inibidores da agregação plaquetária ou outros agentes antitrombóticos. Deve ser considerado um 

tratamento profiláctico adequado para doentes com risco de doença ulcerosa gastrointestinal (ver 

secção 4.5). 

Outros factores de risco hemorrágico

Rivaroxabano, tal como outros agentes antitrombóticos, deverá ser utilizado com precaução em 

doentes com risco aumentado de hemorragia, tais como: 

? doenças hemorrágicas congénitas ou adquiridas 

? hipertensão arterial grave não controlada 

? doença ulcerosa gastrointestinal activa 

? ulcerações gastrointestinais recentes 

? retinopatia vascular 

? hemorragia intracerebral e intracraniana recente 

? alterações vasculares intracerebrais ou intraespinais 

? recente cirurgia oftálmica, da coluna vertebral ou cerebral 

? bronquiectasias ou antecedentes de hemorragia pulmonar. 

Doentes com válvulas protésicas40 

A segurança e a eficácia de Xarelto não foram estudadas em doentes com válvulas cardíacas 

protésicas; consequentemente, não existem dados que confirmem que Xarelto 20 mg (15 mg em 

doentes com compromisso renal moderado ou grave) assegura a anticoagulação adequada nesta 

população de doentes. O tratamento com Xarelto não é recomendado nestes doentes. 

Doentes com embolismo pulmonar agudo

Xarelto não é recomendado no tratamento do embolismo pulmonar agudo. 

Recomendações posológicas antes e depois de procedimentos invasivos e intervenções cirúrgicas

No caso de ser necessário um procedimento invasivo ou uma intervenção cirúrgica, Xarelto deve ser 

interrompido pelo menos 24 horas antes da intervenção, se possível, e de acordo com o critério clínico 

do médico. 

Se o procedimento não puder ser adiado, o risco acrescido de hemorragia deve ser avaliado em relação 

à urgência da intervenção. 

Xarelto deve ser reiniciado após o procedimento invasivo ou a intervenção cirúrgica logo que for 

possível, desde que a situação clínica o permita e a hemostase adequada tenha sido estabelecida.

Informação sobre excipientes

Xarelto contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose, 

deficiência de lactase Lapp ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

Inibidores do CYP3A4 e da gp-P

A co-administração de rivaroxabano com cetoconazol (400 mg uma vez ao dia) ou ritonavir 

(600 mg duas vezes ao dia) originou um aumento de 2,6 vezes / 2,5 vezes da média da AUC do 

rivaroxabano e um aumento de 1,7 vezes / 1,6 vezes da média da Cmax do rivaroxabano, com aumentos 

significativos nos efeitos farmacodinâmicos o que pode originar um aumento do risco hemorrágico. 

Deste modo, a utilização de Xarelto não é recomendada em doentes submetidos a tratamento sistémico 

concomitante com antimicóticos azólicos tais como cetoconazol, itraconazol, voriconazol, 

posaconazol ou inibidores da protease do VIH. Estas substâncias activas são potentes inibidores do 

CYP3A4 e da gp-P. 

Prevê-se que substâncias activas que inibam fortemente apenas uma das vias de eliminação de 

rivaroxabano, quer o CYP3A4 quer a gp-P, aumentem em menor grau as concentrações plasmáticas de 

rivaroxabano. A claritromicina (500 mg duas vezes ao dia), por exemplo, considerada como um 

potente inibidor do CYP3A4 e um inibidor moderado da gp-P, originou um aumento de 1,5 vezes da 

média da AUC do rivaroxabano e um aumento de 1,4 vezes na Cmax. Este aumento não é considerado 

clinicamente relevante. 

A eritromicina (500 mg três vezes ao dia), que inibe moderamente o CYP3A4 e a gp-P, originou um 

aumento de 1,3 vezes da média da AUC e da Cmax, do rivaroxabano. Este aumento não é considerado 

clinicamente relevante. 

O fluconazol (400 mg uma vez por dia), considerado como um inibidor moderado da CYP3A4, 

originou um aumento de 1,4 vezes da AUC média do rivaroxabano e um aumento de 1,3 vezes da Cmax

média. Este aumento não é considerado clinicamente relevante. 

Face aos dados clínicos disponíveis limitados com dronedarona, a co-administração com rivaroxabano 

deve ser evitada  

Anticoagulantes 

Após a administração combinada de enoxaparina (dose única de 40 mg) com rivaroxabano (dose única 

de 10 mg), foi observado um efeito aditivo sobre a actividade do anti-Factor Xa, sem quaisquer efeitos 41 

adicionais sobre os testes de coagulação (TP, aPTT). A enoxaparina não afectou as propriedades 

farmacocinéticas do rivaroxabano. 

Devido ao aumento do risco de hemorragia, deve ter-se precaução se os doentes são tratados 

concomitantemente com quaisquer outros anticoagulantes. 

AINEs/inibidores da agregação plaquetária

Não foi observado nenhum prolongamento, clinicamente relevante, do tempo de hemorragia, após a 

administração concomitante de rivaroxabano (15 mg) e de 500 mg de naproxeno. Contudo, poderão 

existir indivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais pronunciada. 

Não foram observadas interacções farmacocinéticas nem farmacodinâmicas clinicamente  

significativas quando rivaroxabano foi co-administrado com 500 mg de ácido acetilsalicílico. 

O clopidogrel (dose de carga de 300 mg, seguida da dose de manutenção de 75 mg) não mostrou 

nenhuma interacção farmacocinética com o rivaroxabano (15 mg), contudo, foi observado um 

aumento relevante no tempo de hemorragia num subgrupo de doentes não correlacionado com a 

agregação plaquetária, nem com os níveis de P-selectina ou dos receptores GPIIb/IIIa. 

Deve ter-se precaução nos doentes tratados concomitantemente com AINEs (incluindo ácido 

acetilsalicílico) e inibidores da agregação plaquetária, porque estes medicamentos aumentam, 

normalmente, o risco de hemorragia. 

Varfarina

A passagem de doentes do antagonista da vitamina K, varfarina (INR 2,0 a 3,0), para rivaroxabano 

(20 mg) ou de rivaroxabano (20 mg) para varfarina (INR 2,0 a 3,0) aumentou o tempo de 

protrombina/INR (Neoplastin) de forma mais do que aditiva (podem observar-se valores individuais 

do INR até 12), enquanto que os efeitos sobre o aPTT, a inibição da actividade do factor Xa e o 

potencial da trombina endógena foram aditivos. 

Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos do rivaroxabano durante o período de passagem, 

podem utilizar-se a actividade anti-factor Xa, PiCT e Heptest dado que estes testes não foram 

afectados pela varfarina. No quarto dia após a última dose de varfarina, todos os testes (incluindo TP, 

aPTT, inibição da actividade do factor Xa e PTE) reflectiram apenas o efeito do rivaroxabano. 

Se se desejar testar os efeitos farmacodinâmicos da varfarina durante o período de passagem, pode 

utilizar-se a determinação do INR na altura da Cmin do rivaroxabano (24 horas após a toma anterior de 

rivaroxabano) dado que este teste é minimamente afectado pelo rivaroxabano nesta fase . 

Não se observaram interacções farmacocinéticas entre a varfarina e o rivaroxabano.

Indutores do CYP3A4

A co-administração de rivaroxabano com rifampicina, um potente indutor do CYP3A4, originou uma 

diminuição aproximada de 50% da média da AUC do rivaroxabano, com diminuições paralelas nos 

seus efeitos farmacodinâmicos. O uso concomitante de rivaroxabano com outros indutores potentes do 

CYP3A4 (ex.: fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode originar também a redução 

das concentrações plasmáticas do rivaroxabano. Os indutores potentes do CYP3A4 devem ser 

co-administrados com precaução. 

Outros tratamentos concomitantes

Não foram observadas interacções farmacocinéticas ou farmacodinâmicas clinicamente relevantes 

quando o rivaroxabano foi co-administrado com midazolam (substracto do CYP3A4), digoxina 

(substracto da gp-P), atorvastatina (substracto do CYP3A4 e da gp-P) ou omeprazol (inibidor da 

bomba de protões). O rivaroxabano não inibe nem induz nenhuma isoforma importante do CYP, como 

o CYP3A4. 

Parâmetros laboratoriais

Os parâmetros de coagulação (ex.: TP, aPTT, HepTest) são afectados conforme esperado pelo modo 

de acção do rivaroxabano.

Resumo do perfil de segurança

A segurança do rivaroxabano foi avaliada em oito estudos de fase III que incluíram 16.041 doentes 

expostos ao rivaroxabano (ver Resumo das Caracteristicas do Medicament secção 4.8 Quadro 1). 

No total, foi notificado que cerca de 73% dos doentes expostos a pelo menos uma dose de 

rivaroxabano apresentaram acontecimentos adversos emergentes do tratamento. Cerca de 24% dos 

doentes apresentaram acontecimentos adversos considerados relacionados com o tratamento de acordo 

com a avaliação dos investigadores. Em doentes tratados com 10 mg de Xarelto submetidos a 

artroplastia da anca ou do joelho, ocorreram acontecimentos hemorrágicos em aproximadamente 6,8% 

dos doentes e anemia em aproximadamente 5,9% dos doentes. Em doentes tratados com 15 mg 

duas vezes por dia de Xarelto seguidos de 20 mg uma vez por dia para o tratamento da TVP, ou com 

20 mg uma vez por dia para prevenção da TVP recorrente e EP, ocorreram acontecimentos 

hemorrágicos em aproximadamente 22,7% dos doentes e anemia em aproximadamente 1,8% dos 

doentes. Em doentes tratados para prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico, 43 

foi notificada hemorragia de qualquer tipo ou gravidade com uma taxa de acontecimentos de 28 por 

100 doentes-ano e anemia com uma taxa de acontecimentos de 2,5 por 100 doentes-ano. 

Lista tabelada de reacções adversas

As frequências de reacções adversas notificadas com Xarelto estão resumidas abaixo no quadro 2 por 

classe de sistemas de órgãos (classificação MedDRA) e por frequência. 

As frequências são definidas como: 

frequentes (= 1/100, < 1/10) 

pouco frequentes (= 1/1.000, < 1/100) 

raros (= 1/10.000, < 1/1.000) 

Desconhecido: não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis.

Ver Resumo das Caracteristicas do Medicament secção 4.8 Quadro 2.

Descrição das reacções adversas seleccionadas45 

Devido ao modo de acção farmacológico, a utilização de Xarelto pode estar associada a um risco 

acrescido de hemorragia, oculta ou evidente, de qualquer tecido ou órgão, que pode resultar em 

anemia pós-hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade (incluindo desfecho fatal) irão variar de 

acordo com a localização e o grau ou a extensão da hemorragia e/ou anemia (ver secção 4.9 Controlo 

da hemorragia). Em estudos clínicos, foram observadas com maior frequência hemorragias das 

mucosas (ex.: epistaxe, gengival, gastrointestinal, genito-urinária) e anemia durante o tratamento 

prolongado com rivaroxabano, comparativamente ao tratamento com AVK. Assim, para além de uma 

vigilância clínica adequada, testes laboratoriais de hemoglobina/hematócrito podem ser uma mais 

valia para detectar hemorragias ocultas, quando considerado necessário. O risco de hemorragias pode 

estar aumentado em certos grupos de doentes, como por exemplo os doentes com hipertensão arterial 

grave não controlada e/ou em tratamento concomitante, afectando a hemostase. A hemorragia menstrual pode estar intensificada e/ou prolongada. As complicações 

hemorrágicas poderão apresentar-se como fraqueza, palidez, tonturas, cefaleias ou edema inexplicável, 

dispneia e choque inexplicável. Em alguns casos, observaram-se, como consequência da anemia, 

sintomas de isquémia cardíaca como dor no peito ou angina de peito. 

Foram notificadas com Xarelto complicações secundárias conhecidas à hemorragia grave, tais como 

síndrome compartimental e insuficiência renal devidas a hipoperfusão. Por este motivo, ao avaliar-se o 

estado de qualquer doente tratado com anticoagulantes, deverá ser considerada a possibilidade de 

hemorragia.

Bayer plc

POM – Prescription Only Medicine

03 February 2012